常见药物性肝损害的分类及治疗

常见药物性肝损害的分类及治疗

廖佩琼

廖佩琼

关键词：药物性肝损害(DILI)是指在药物治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病，可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中[1]。肝脏是药物代谢的主要脏器，且许多药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是药物损伤的主要靶器官。

随着新的药物不断地被研究开发出来，患者对生命生存质量的要求不断提高，药物性肝损伤的发病几率不断升高。

1药物性肝损害疾病的流行病学特点和病因据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50％以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院者的10％。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10％～50％是由药物引起[2]。因此，临床医务工作者应该重视药物引起的肝损伤。各种药物所致的急性肝损伤发病机制和个体易感因素差异很大。药物性肝损害的发病机制为内源性毒物和特异质反应，主要表现为肝细胞变性、坏死和肝内淤胆[3-4]。发病类型可分为剂量依赖性肝毒性和特异质性肝脏药物反应两种。前者主要是药物的直接毒性所致；特异质性肝脏药物反应的决定因素是机体对药物的反应，而不是给药剂量或药物及其代谢物的化学结构。DILI的诊断目前尚无金标准。唐岸柳等[5]总结药物性肝损伤的诊断思路应为：①确定肝损伤的存在；②明确用药与肝损伤的因果关系；③排除其他原因引起的肝损伤；④全面综合地评估DILI。

2临床常见的引起肝损害的药物

能引起药物性肝损害的药品种类非常多，其中包括医生开具的处方药物和非处方药物及营养保健药品，中草药及中成药也可以引起严重的药物性肝损害。主要包括抗菌药物、非甾体抗炎药、心脑血管用药、抗结核药、麻醉药、激素类药物、中枢神经系统用药、消化系统药物等。肝脏是药物在体内最主要的代谢场所，具有解毒功能，能将有毒物质代谢为无毒物质，或者把若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。因此药物导致的肝病，可能是因为药物具有肝毒性，或是因为肝脏的这种增毒作用的结果，也可能是药物引起其他因素，如干扰肝细胞血供，间接损伤肝脏的结果[6]。

2．1抗菌药物引起的肝脏损害可造成胆汁代谢紊乱，丙氨酸氨基转移酶(AUT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、血清胆红素、血清肌酐(SCr)一过性升高等。常见的药物有红霉素，利福平，四环素类，氯霉素，克林霉素，磺胺类，呋喃妥因等。

2．2非甾体抗炎药引起的肝脏损害大剂量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝毒性，保泰松可致肝细胞胆汁淤积和肉芽肿肝炎，可以使一些人致命。

2．3用于心脑血管系统药物引起的肝脏损害a、各种抗心律失常药物：美西律(常见肝功能损害)、普罗帕酮(引起胆汁郁积性肝损伤)、胺碘酮(长期用药引起肝炎或氨基转移酶增高)等。b、抗高血压药物：哌唑嗪(肝功能损害)，可乐定(引起短暂肝功能异常)，甲基多巴(肝功能变化较少见)，阿罗洛尔(引起肝功能异常)，硝苯地平、尼群地平、氨氯地平(罕见有过敏性肝炎)，地尔硫卓(罕见急性肝损害)，坎地沙坦、替米沙坦(使肝炎恶化或黄疸)等。c、降血脂药物：辛伐他汀(引起门冬氨酸氨基转移酶显著和持续升高并引起肝炎、黄疸)，阿托伐他汀(罕见肝炎、胆汁淤积性黄疸)，洛伐他汀(偶见血氨基转移酶可逆性升高)，烟酸少见有丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素、乳酸脱氢酶升高等。d、利尿药物：呋塞米(少见有肝功能损害)，氨苯蝶啶(常见肝功异常、肝损害)。

2．4抗结核药物异烟肼、利福平、利福喷丁、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、帕司烟肼、丙硫异烟胺等抗结核药物均有不同程度的肝毒性。

2．5麻醉及麻醉辅助药物吸人性全身麻醉药物异氟烷极少引肝功能损害，强效镇痛药物吗啡可引起肝药酶升高及胆部疼痛。

2．6激素类药物孕激素类药物当中l9-去甲基睾丸酮类药物(如炔诺酮、双醋炔诺酮、甲基炔诺酮等)在大剂量应用时可引起肝功能障碍。雄激素药物中17-α位烷基取代的睾丸素类(甲基睾丸素、康力龙、康复龙等)对肝脏有一定毒性，可引起黄疽。

2．7消化系统药物H2受体拮抗药物西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等药物可引起轻度AST(天门冬氨酸氨基转移酶)及ALT(丙氨酸氨基转移酶)增高，质子泵抑制药奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等引起ALT(天门冬氨酸氨基转移酶)及ALT(丙氨酸氨基转移酶)、胆红素升高。

2．8降糖药物促胰岛素分泌药物格列本脲、格列齐特等可引起肝氨基转移酶水平升高，引发肝炎；α～葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖可引起个别的肝功能检查异常，为一过性的(超过正常高限3倍以上)，极个别情况出现黄疸或肝炎合并肝损害。

3药物性肝损害的预防与治疗

药物性肝损害重在预防，包括：严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应；不要同时使用几种有肝损害作用的药物；在用药过程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标，尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者；对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量；曾患药物性肝病的患者应避免再次使用诱发药物。

药物性肝损害的治疗是一旦疑诊或确诊，立即停用可疑或已知的致病药物，对于同时服用多种药物不确定是哪一种药物引起可以先停用所有药物，等肝脏功能恢复后再从相对安全的药物开始用。发现了致病药物后，尤其是过敏原因引起的肝损伤病人，应避免再次服用同类药物。停用药物后，经休息、营养，多数病人可以很快或逐渐恢复。对于重症病人及因基础疾病不能停用致病药物的病人，可以同时采取以下治疗：①支持治疗：卧床休息，高热量、高蛋白饮食，保持水、电解质、酸碱平衡等；②保肝、退黄治疗；③肾上腺皮质激素；④熊去氧胆酸(UDCA)：胆汁淤积型肝损害治疗用药首选UDCA；⑤积极防治并发症；⑥特殊解毒药：异烟肼用VitB，扑热息痛过量可用N-乙酰半胱氨酸，可结合反应性代谢产物；⑦人工肝或肝移植[7]。

综上所述，医务工作者对药物性肝损害应予以高度重视。一方面努力减少医源性肝损伤，研究探索诊断药物性肝损伤的更好方法，做好药物性肝损伤的预防和控制工作；同时，需要对患者进行遵医嘱服药定期检查的教育，防病较于治病更为重要。

参考文献：

[1]刘思纯，马博．药物性肝损害的诊断和治疗现状[J]．新医学，2007，38(9)：564—566.

[2]杨佼，吕文良．药物性肝损伤临床研究及治疗进展[J]．现代中西医结合杂志，2012，21(12)：1359-1363．

[3]厉有名．药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J]．中华肝脏病杂志，2004，12(7)：445-446．

[4]范思森，范志亮，李华甫，等．药物性肝炎94例临床分析[J]．实用肝脏病杂志，2006，9(5)：304-306．

[5]唐岸柳，沈守荣，贺达仁．药物性肝损伤的诊断思维[J]．医学与哲学：临床决策论坛版，2009，30(11)：63-65．

[6]杨春三等．浅析临床常见药物性肝损害与预防[J]．中国现代药物应用，2012，6（5）：62-63．

[7]李珏，刘立新．药物性肝损害发生机制与诊治进展[J]．山西医科大学学报，2007，38(7)：656-659．