视黄醇结合蛋白4在临床上的应用进展

视黄醇结合蛋白4在临床上的应用进展

汤希凡(综述)秦辛玲(审校)

汤希凡(综述)秦辛玲(审校)（广西桂林医学院附属医院检验科广西桂林541001）

【中图分类号】R446.8【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）10-0348-02

视黄醇结合蛋白4(retinolbindingprotein4,RBP4)是一种新的循环性脂肪源性因子,属于视黄醇结合蛋白(RBP)家族中的分泌型RBP,主要由肝细胞和脂肪细胞分泌,在协助视黄醇发挥生理功能中起着不可替代的作用。同时RBP4作为一种循环性脂肪细胞因子,在许多研究中均发现其于肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血压及动脉粥样硬化中均发挥了重要作用,并有望为相关疾病的发病机制及治疗靶点提供新的线索。本文将对RBP4的结构功能与其在临床上的应用进展进行综述?

1RBP4的结构特点及生理功能

RBP4属于RBP家族成员。RBP家族分成5类，包括分泌型RBP、细胞内RBP、视黄酸的核受体、视觉组织特异性的细胞外RBP和视觉组织特异性的细胞内RBP。血清RBP4为分泌型RBP，是一种单一肽链的蛋白质，相对分子质量为21×103，由181个氨基酸残基组成，整个分子由N-末端环、β-桶装结构、α螺旋和C-末端环组成。

1965年RBP4被首次从人体血清分离出来、RBP4主要由肝脏分泌,但脂肪组织亦占其合成量的15%～30%,其广泛分布于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中[1]、RBP4是体内一类将维生素A从肝内转运至靶组织,以及实现维生素A的细胞内转运代谢的特异的运载蛋白?RBP4可增加视黄醇的稳定性和溶解性,防止视黄醇特异性氧化,降低其毒性,调节视黄醇在血液中的生理浓度?

2RBP4血清水平与糖尿病

2.1RBP4血清水平与2型糖尿病（T2DM）胰岛素抵抗（IR）和胰岛素分泌不足是T2DM发病的两个主要环节。Graham等[2]在人的血清学试验中发现，RBP4水平与肥胖人群、糖尿病前期糖耐量减低(IGT)人群和T2DM人群中的IR水平密切相关。而且升高的血清RBP4水平与身高、体质量指数(BMI)、腰臀比、三酰甘油(TG)、收缩压等呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)呈负相关，提示RBP4是T2DM的重要标志物。而另一项研究也显示，血清RBP4的浓度在IGT和T2DM人群中比糖耐量正常人群要高[3]。最近对于RBP4和T2DM的研究扩展到了老年人群和青少年人群，Lee等[4]在老年肥胖人群中研究了RBP4和IR的关系，结果显示RBP4水平与空腹胰岛素、IR、TG呈正相关，更确定了其至少在老年肥胖人群中与IR和脂代谢相关，增加了这一人群T2DM的发病率。其相关性在一个关于超重黑人青少年的回顾性群体研究中也得到了证实，RBP4与IR、TG呈正相关，但与HDL-C、LDL-C无相关性[5]。这可能是因为在T2DM的青少年中，TG与胰岛素敏感性的联系比HDL-C、LDL-C与胰岛素敏感性的联系更强，这也解释了为什么在该实验中RBP4与HDL-C、LDL-C无相关性。这个实验提出RBP4与T2DM是通过肥胖影响IR和高三酰甘油血症的机制相联系的。

2.2RBP4血清水平与I型糖尿病(T1DM)关于RBP4与T1DM的研究不多，目前尚无一致的结论。Baena等[6]在西班牙儿童中研究了血清ROH和RBP水平在T1DM中的改变及其与致动脉粥样硬化相关因素(TC、TG、LDL、VLDL、HDL)的关系。结果显示，在T1DM儿童中RBP4水平升高，ROH水平降低，VitA／TC降低。在T1DM中，RBP和致动脉粥样硬化的因素之间的关系已得到证实，ROH与LDL／HDL、(VLDL+LDL)／HDL，RBP与LDL／HDL、(VLDL+LDL)／HDL均呈正相关。从而得出结论，T1DM中代谢控制较弱的儿童有更高的致动脉粥样硬化和ROH缺乏的危险因素。也有相反的观点，Espe等[7]对T1DM儿童和青少年血清ROH、RBP4、TTR进行了研究，结果表明ROH浓度在T1DM儿童和青少年中明显降低，血清RBP4和TTR与T1DM无关。

3RBP4与肾脏疾病

3.1RBP4与糖尿病肾病糖尿病肾病是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一，累及肾小球、肾间质和肾小管。Mutrata等［8］对149例2型糖尿病和19例对照研究发现，伴随着糖尿病肾病的进展，血清RBP4逐渐升高，RBP4水平与血肌酐正相关，与肾小球滤过率（GFR）水平呈负相关，多因素回归分析显示，eGFR对RBP4是一个独立的决定因素，指出2型糖尿病患者血浆RBP4水平与进展性的肾脏损伤有密切关系，可能成为其诊断及治疗的一个特异性标志物。

3.2RBP4与慢性肾脏疾病（CKD）血清RBP4水平与白蛋白排泄率呈正相关，RBP4与微量白蛋白尿的风险独立相关［9，10］。Axelsson等［11］在151例非糖尿病CKD5期的横断面研究中，发现RBP4水平明显升高。Frey等［12］发现RBP4在肾脏中的分解代谢受损导致了血清RBP4的蓄积而非慢性肝病所致，在55例慢性肝病和36例慢性肾脏病以及缘50例对照研究中发现，在CKD患者中RBP4各亚型升高，而在不同慢性肝病患者中，RBP4水平未发现升高，同时RBP4/TTR较对照组明显升高。

4RBP4与心血管疾病

4.1RBP4与动脉粥样硬化近年研究发现[13],脂肪因子不仅在能量平衡和代谢调控中发挥重要作用,而且在免疫调节和血管稳态等方面也有独特作用。脂肪细胞因子的分泌失衡或功能障碍在胰岛素抵抗及心血管疾病的病理生理过程中发挥重要作用,被视为胰岛素抵抗和心血管疾病可能的中间环节[14]Bobbert等[15]研究发现,在校正了心血管疾病危险因素后,ROH/RBP4比值与颈动脉内膜中层厚度(intima-mediathickness,IMT)高度相关,提示游离RBP4(apo-RBP4)可能对动脉硬化的发展起到了特殊的作用刘更夫等[16]在校正了年龄性别和体重指数(BMI)等因素后,RBP4与动脉粥样硬化的危险因素高甘油三酯(trilyceride,TG)?高IMT独立相关,进一步研究还发现RBP4水平与动脉粥样硬化的严重程度有关血清RBP4增加有望作为评估代谢综合征动脉粥样硬化及心血管疾病的血清学标志[17-20]。

4.2RBP4与高血压在一些前瞻性流行病学研究中显示高胰岛素血症与胰岛素抵抗在高血压的发展中起到了重要的作用?Solini等[19]对35例新诊断的高血压女性与35例健康对照进行研究,发现RBP4水平在高血压女性患者中明显升高,并且与IMT相关,提示脂肪因子RBP4可能参与高血压病程中早期血管损伤,并与动脉粥样硬化的发生发展相关有研究表明,血清RBP4水平与收缩期血压(systolicbloodpressure,SBP)呈显著正相关[2]徐玲玲等[20]研究发现RBP4水平与男性舒张期血压(diastolicbloodpressure,DBP)正相关,而与女性SBP正相关?

5RBP4与妊娠期疾病

妊娠期许多并发症与胰岛素抵抗?机体代谢异常、糖代、脂代异常有关、如在GDM,子痫前期(PE)时,这一状态尤其明显、近年来,RBP4在该类疾病中的变化也已引起了人们的关注LewandowskiKC等报道[21],妊娠期糖尿病RBP4明显升高,但与另一预示II型糖尿病大血管损伤的因子一血管细胞粘附分子1(sVCAM-1)的水平变化无相关性ChanTF等[22]报道,与正常妊娠妇女比较,妊娠期糖尿病妇女在妊娠24-28周时,血清RBP4显著升高,且分娩后血清RBP4明显降低,而正常孕妇无这种变化ChoiSH等[23]观察了正常妊娠史妇女GDM后糖耐量正常的妇女GDM后糖耐量异常的妇女和GDM后II型糖尿病妇女的RBP4浓度发现RBP4的浓度逐组升高,说明GDM后的RBP4的升高和脂联素(adiponectin)的降低与GDM后严重的糖耐量异常相关?

6小结与展望

RBP4作为一种分泌蛋白,在胰岛素抵抗、动脉硬化、高血压、炎症等过程中等具有重要的生物活性、RBP4升高不仅引起胰岛素抵抗,脂代谢紊乱,亦促使动脉硬化的发生发展、这些结果为以检测血清RBP4水平作为心血管相关疾病的诊断方法提供了理论依据,也为我们治疗糖尿病大血管病变提供了一条新思路,即可以通过减少RBP4的产生干预氧化应激,减轻内皮损伤,从而阻止大血管病变的发生发展。妊娠期的并发症GDM的发病过程中,存在明显的胰岛素抵抗,已成为人们的共识、众多脂肪因子在其发生、发展过程中所起的作用也逐步为人们所了解,改善妊娠过程中的胰岛素抵抗状态,能否减少该类疾病的发生,以及如何改善这一病理生理过程,需要大量的临床与实验研究?

参考文献

[1]YangQ,GrahamTE,ModyN,etal.Serumretinolbindingprotein4contributestoinsulinresistanceinobesityandtype2diabetes.Nature,2005,436(7049):356-362.

[2]GrahamTE，YangQ，BlüherM，eta1．Retinol-bindingprotein4andinsulinresistanceinlean，obese，anddiabeticsubjects[J]．NEnglJMed，2006，354(24)：2552—2563．

[3]choYM，YounBs，LeeH，eta1．Plasmaretinol-bindingprotein-4concentrationsareelevatedinhumansubjectswithimpairedglucosetoleranceandtype2diabetes[J]．DiabetesCare，2006，29(11)：2457—2461．

[4]LeeJW，ImJA，ParkKD，eta1．Retinolbindingprotein4andinsulinresistanceinapparentlyhealthyelderlysubjects[J]．ClinchimActa，2009，400(1-2)：30-32．

[5]GoodmanE，GrahamTE，DolanLM，eta1．Therelationshipofretinolbindingprotein4tochangesininsulinresistanceandcardiometabolicriskinoverweightblackadolescents[J]．JPediatr，2009，154(1)：67-73．

[6]BaenaRM，CampoyC，BayesR，eta1．VitaminA，retinolbindingproteinandlipidsintype1diabetesmellitus[J]．EurJClinNutr，2002，56(1)：44-50．

[7]EspeK，GallerA，RailaJ，eta1．High-normalC-reactiveproteinlevelsdonotaffectthevitaminAtransportcomplexinserumofchildrenandadolescentswithtype1diabetes[J]．PediatrRes，2007，62(6)：741-745．

[8]MurataM,SaitoT,OtaniT,etal.Anincreaseinserumretinol-bindingprotein4inthetype2diabetessubjectswithnephropathy.Endocrinejournal,2009,56(2):287-294

[9]ZiegelmeierM,BachmannA,SeegerJ,etal.Serumlevelsofadipokineretinol-bindingprotein-4inrelationtorenalfunction.DiabetesCare2007,30(10):2588-2592

[10]TakebayashiK,SuetsuguM,WakabayashiS,etal.Retinol-bindingprotein4levelsandclinicalfeaturesoftype2diabetespatients.JClinEndocrinolMetab,2007,92(7):2712-2719

[11]AxelssonJ,O,ByrneSM,BlanerWS,etal.Serumretinol-bindingproteinconcentrationanditsassociationwithcomponentsoftheuremicmetabolicsyndromeinnondiabeticpatientswithchronickidneydiseasestage5.AmJNephrol,2009,29(50:447-453

[12]FreySK,NaglB,HenzeA,etal.IsoformsofRetinol-bindingprotein4(RBP4)areincreasedinchronicdiseasesofthekidneybutnotoftheliver.LipidsHealthDis,2008,7:29

[13]RontiT,LupattelliG,MannarinoE.Theendocrinefunctionofadiposetissue:anupdate.ClinEndocrinol(Oxf),2006,64:355-365.

[14]HamdyO.Lifestylemedicationandendothelialfunctioninobesesubjects.ExpertRevCardiovascTher,2005,3:231-241.

[15]BobbertT,RailaJ,SchwarzF,etal.Relationbetweenretinol,retinol-bindingprotein4,transthyretinandcarotidintimamediathickness.Atherosclerosis,2010,213:549-551.

[16]刘更夫,左华泽,骆明波,等.血清视黄醇结合蛋白4水平与动脉粥样硬化危险因素的相关性分析.微循环学杂志,2009,19:61-63.

[17]IngelssonE,Sundstr?mJ,MelhusH,etal.Circulatingretinol-bindingprotein4,cardiovascularriskfactorsandprevalentcardiovasculardiseaseinelderly.Atherosclerosis,2009,206:239-244.

[18]IngelssonE,LindL.Circulatingretinol-bindingprotein4andsubclinicalcardiovasculardiseaseintheelderly.Diabetescare,2009,32:733-735.

[19]SoliniA,SantiniE,MadecS,etal.Retinolbindingprotein4inwomenwithuntreatedessentialhypertension.AmJHypertens,2009,22:1001-1006.

[20]徐玲玲,肖新华,孙琦,等.视黄醇结合蛋白4与代谢综合征的关系.基础医学与临床,2008,28:742-746.

[21]LewandowskiKC,StojanovicN,BienkiewiczM,TanBK,PrelevicGM,PressM,TuckS,O’HarePJ,andRandevaHS:Elevatedconcentrationsofretinol-bindingprotein-4(RBP-4)ingestationaldiabetesmellitus:negativecorrelationwithsolublevascularcelladhesionmolecule-1(SVCAM-1).GynecolEndocrin01.2008;24(6):300-3005.

[22]ChanTF,ChenHS,ChenYC,LeeCH,ChouFH,ChenIJ,ChensY,JongSB,andTsaiEM:Increasedserumretinol-bindingprotein4concentrationsinwomenwithgestationaldiabetesmellitus.ReprodSci2007;14(2):169-174.

[23]ChoiSH,KwakSH,YounBS,LimS,ParkYJ,LeeH,LeeN,ChoYM,LeeHK,KimYB,ParkKS,JangHC.Highplasmaretinolbindingprotein-4andlowplasmaadiponectinconcentrationsareassociatedwithseverityofglucoseintoleranceinwomenwithpreviousgestationaldiabetesmellitus.JClinEndocrinolMetab.2008;93(8):3142-3148