硼替佐米联合地塞米松治疗初发多发性骨髓瘤的疗效及安全性

硼替佐米联合地塞米松治疗初发多发性骨髓瘤的疗效及安全性

翁翔

翁翔

(浙江省金华市中心医院血液科；浙江金华321000)

【摘要】目的分析硼替佐米联合地塞米松治疗初发多发性骨髓瘤（MM）的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2015年1月—2018年1月在我院接受治疗的40例初发MM患者，按照不同治疗方法分为研究组和对照组，研究组20例采用硼替佐米联合地塞米松治疗，对照组20例采用长春瑞滨、吡柔比星、地塞米松方案治疗。比较两组患者临床疗效及安全性指标。结果研究组总有效率为90%，对照组总有效率为65%，两者差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，研究组患者化疗后M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐水平显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组中白细胞下降、血小板降低发生率低于对照组（P<0.05）。研究组在消化道副作用、乏力、感染、周围神经毒性、心脏毒性等方面发生率均低于对照组（P>0.05)。结论硼替佐米联合地塞米松方案治疗初发多发性骨髓瘤疗效理想，优于VAD化疗方案，且安全性高，患者耐受性好，值得临床推广。

【关键词】初发，多发性骨髓瘤，硼替佐米，地塞米松

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma,MM）是单克隆浆细胞异常增殖为主要特征的常见血液系统恶性疾病，临床上以贫血、骨痛、高钙血症、肾功能异常、感染为特征[1]。目前，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，常规联合化疗完全缓解率不足10%，中位生存时间仅5年左右。硼替佐米（商品名万珂）是第一个进入临床试验的蛋白酶体抑制剂，2007年美国国家综合癌症网（NCCN）诊治指南已将硼替佐米推荐为MM患者的一线用药。本研究旨在探讨以硼替佐米为基础联合治疗（硼替佐米+地塞米松，BD）对比VAD（长春瑞滨+吡柔比星+地塞米松）化疗方案治疗初发MM的临床疗效及安全性，为临床选择MM化疗方案提供理论依据。

1、资料与方法

1.1一般资料搜集2015年1月到2018年1月在我院血液科接受诊治的40例MM患者，MM诊断、分期及疗效判断均参考中国MM诊疗指南[2]。20例接受BD方案，其中男13例，女7例，IgG12例，IgA7例，轻链型1例，20例接受VAD方案，其中男12例，女8例，IgG11例，IgA6例，IgD1例，轻链型2例。两组患者平均年龄分别为47.86±7.22岁、48.49±8.17岁，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在性别、分型、分期等方面也均无统计学意义（P>0.05），所有患者均接受至少3个疗程治疗。

1.2治疗方法BD方案：硼替佐米1.3mg/m2，于第1、4、8、11天静脉注射，地塞米松20-40mg/d，于第1、2、4、5、8、9、11、12天静脉滴注，21天为一个疗程；VAD方案：长春瑞滨40mg/d，吡柔比星10-20mg/d，地塞米松20-40mg/d，第1-4天静脉滴注，28天为1个疗程。两组患者化疗过程中均予护肝、护胃、止吐、碱化、水化等对减轻化疗副作用。

1.3观察指标疗效判定参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)统一疗效标准[2]进行评定，分为严格的完全缓解(scR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓篇(VGPR)、部分缓解(PR),疾病稳定（SD）以及疾病进展(PD)。总有效率(ORR)=[(scR／cR+VGPR+PR)／n]×100％。同时，按照美国国立癌症研究院不良事件通用术语标准(NCICTCAE3．0)判断不良反应。

1.4统计学方法利用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验进行组间比较；计数资料采用2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组临床疗效比较治疗后BD组总有效率为90%，明显高于VAD治疗组总有效率，比较差异具有统计学意义。见表1。

2.3毒副作用比较BD组常见的毒副作用为乏力（45.1%）、感染（25%）、便秘（20%）、白细胞下降（15%）、血小板降低（10%）、恶心呕吐（15%）、腹泻（15%）、周围神经毒性（10%）。VAD组20例患者中有15例（75%）出现白细胞下降，14例（70%）乏力，10例（50%）血小板下降，10例（50%）恶心呕吐，11例（55%）感染，5例（25%）腹泻，5例（25%）周围神经病变，6例（30%）便秘，3例（15%）出现心脏毒性。VAD组患者白细胞下降、血小板降低发生率高于BD组，差异具有统计学意义（P<0.05）。而消化道副反应、感染、乏力、心脏毒性、周围神经毒性等毒副作用虽高于BD组，但差异无统计学意义（P>0.05)（见表3）。

3.讨论

多发性骨髓瘤起源于骨髓中的浆细胞，是临床上最为常见的恶性浆细胞疾病，其特征为单克隆浆细胞恶性增殖并且分泌大量单克隆免疫球蛋白，通过不断地积累、浸润，从而导致患者出现贫血、骨质破坏、反复感染、肾功能异常等临床表现，至今仍无法治愈[3]。

临床上化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要方法[4]。硼替佐米（Bortezomib），属于可逆性蛋白酶体抑制剂，为丙氨酸基硼酸衍生物。它作为世界上首个以蛋白质酶作为治疗目标的癌症药物，可以通过多种不同机制发挥抗骨髓瘤作用。首先，硼替佐米通过抑制核因子κB的活性，使白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α、胰岛素样生长因子-I等表达下降，引起多发性骨髓瘤细胞凋亡[5]；同时，IL-6的下降，使对地塞米松耐药的骨髓瘤细胞凋亡，逆转骨髓瘤细胞对激素的耐药[6]。其次，硼替佐米能上调NOXA（促凋亡蛋白），使NOXA与抗凋亡蛋白Bcl-2互相作用，从而引起骨髓瘤细胞凋亡[7]。此外，硼替佐米能抑制多发性骨髓瘤患者骨髓内皮细胞生长及新生血管形成，促进其凋亡[8]。最后，硼替佐米能在转录水平上通过半胱天冬酶-8依赖性Sp1的蛋白质下调组蛋白去乙酰化酶基因家族I的表达，并诱导组蛋白高度乙酰化，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡[9]。大量临床研究表明，硼替佐米治疗MM具有较高疗效，且能够增加MM患者生存时间[10]。因此，本研究旨在探讨以硼替佐米联合地塞米松治疗对比VAD化疗方案治疗MM的临床疗效及安全性情况，为以硼替佐米联合地塞米松治疗MM可行性提供一定理论依据。

本研究结果表明，BD治疗组总有效率为90％，明显高于VAD治疗组总有效率的65％，提示硼替佐米联合地塞米松的治疗方案治疗MM有效率较高；用硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤可显著改善患者血红蛋白、血清M蛋白、β2-微球蛋白水平，提高其治疗的效果；两治疗组对患者肾功能影响结果可见，硼替佐米对于肾功能不全MM患者具有一定的保护作用，提示硼替佐米联合地塞米松方案在肾功能不全患者治疗中尤其有优越性，治疗过程中MM患者化疗期间发生的不良反应主要有白细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、心脏毒性、恶心、呕吐、感染，两组比较，BD不良反应发生率少，且程度较轻，提示以硼替佐米为基础的联合治疗方案治疗MM可明显减少临床不良反应的发生率。

综合上述分析，硼替佐米联合地塞米松治疗初发多发性骨髓瘤的效果理想，且安全性较高，可作为临床理想治疗方案应用推广。但本研究样本来源单一且容量较小，未做疗效跟踪研究，观察时间较短，硼替佐米联合地塞米松方案对多发性骨髓瘤患者远期治疗效果、预后、生存情况及安全性，还需在临床上有待观察与探索。

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