非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展

余凤张幸平（通讯作者）

余凤张幸平（通讯作者）

（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科400016）

【摘要】目前非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）的治疗方法呈现个体化趋势，以弥补传统的手术、放疗、化疗临床疗效的不足。分子靶向治疗目前已成为NSCLC患者综合治疗的重要选择之一。分子靶向药物对患者有选择性，临床应用中耐受性较好，与放疗、化疗联合能增加其敏感性，提高治疗有效率。

【关键词】非小细胞肺癌分子靶向治疗放射治疗化疗

【中图分类号】R73-36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0356-02

RESEARCHPROGRESSOFMOLECULARTARGETEDTHERAPYFORNON-SMALLCELLLUNGCANCER

【Abstract】Thecurrenttreatmentmethodsfornonsmallcelllungcancershowedinpidualtrends,enoughtomakeupforthetraditionaloperation’sefficiency,suchasradiotherapy,chemotherapy,surgery.Moleculartargetedtherapyhasbecomeoneofimportantchoice,notonlyforitstolerability,butalsoforhigherresponserateandlongersurvivalobtained.Moleculartargetedtherapycombinedwithradiotherapyorchemotherapycanincreasethesensitivity,improvethetreatmentefficiency.

【Keywords】non-smallcelllungcancermoleculartargetedtherapyradiotherapychemotherapy

肺癌在常见恶性肿瘤死亡率中居首位，且在世界范围内呈上升趋势，严重威胁着人类的健康和生命。肺癌的治疗原则为多学科综合治疗，但治疗效果较差，经手术、放疗及化疗等综合治疗后，其5年生存率低于15%[1]。临床上最常见的是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，占所有肺癌的80%以上。随着分子靶向治疗的深入研究，越来越多的分子靶向药物应用于临床治疗中，NSCLC患者的个体化靶向治疗已逐渐成为临床标准治疗中的重要组成部分。本文将对近年来NSCLC临床应用较多的分子靶向药物的研究进展进行综述。

1以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的治疗

肺癌患者中81%-93%表达表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR），其中，约45%-70%的患者为EGFR过表达和具有EGFR突变特性[2]。EGFR是一种跨膜蛋白质，具有内在酪氨酸激酶活性。当配体与EGFR的细胞外区结合时，引起一系列分子级联反应，通过介导Ras∕Raf∕Mek、PI3K∕AKT等通路，调控肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成、转移及对化疗的抵抗。针对EGFR及其信号传导通路的靶向治疗有：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）、人工合成的EGFR单克隆抗体。

1.1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)

1.1.1EGFR-TKIs的作用机制及与放疗的联合作用

目前临床应用较多的EGFR-TKIs为吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼（erlotinib）。EGFR-TKIs通过特异性地与EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，来阻断酪氨酸残基磷酸化，从而阻断EGFR信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、促进肿瘤细胞凋亡的目的[3]。研究发现[4]，在NSCLC患者中，女性、不吸烟、腺癌患者的EGFR阳性表达率高于男性、吸烟、鳞癌患者。

一项关于EGFR-TKIs联合放疗治疗Ⅳ期NSCLC的研究[5]，入组21例患者，口服EGFR-TKIs（17例患者口服gefitinib250mg/d，4例患者口服erlotinib150mg/d）同步胸部放疗，患者的放疗计划根据肿瘤的大小进行个性化设计。研究结果：中位无进展生存期和中位生存期为10.2个月和21.8月，1年、2年、3年生存率分别为57%、45%、30%。主要不良反应有皮疹、骨髓抑制、放射性肺炎及食管炎，但程度可耐受。提示EGFR-TKIs具有放疗增敏作用，可延长患者的生存期。

袁岳宏等[6]用EGFR-TKIs联合同步放疗治疗EFGR突变型Ⅳ期NSCLC的临床研究，入组21例初治患者，采用三维适形放疗，靶区包括肿瘤原发灶及转移灶。自放疗第一天起口服gefitinib250mg/d（或erlotinib150mg/d），直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。结果提示：21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1个月和16.1个月，不良反应较轻，主要表现为皮疹、放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制。研究显示对于初治的EGFR突变型NSCLC患者，采用EGFR-TKIs联合同步放疗，可提高疗效，不良反应较轻，且不会发生增加放射性损伤和间质性肺炎风险。

1.1.2EGFR基因突变与疗效

NSCLC的EGFR基因突变主要发生在胞内酪氨酸激酶编码区（18-21外显子），多存在于ATP结合裂隙附近，该位点正是gefitinib结合的靶区。常见的突变形式有两种：19号染色体外显子第746-750位密码子的缺失突变、21号染色体外显子点突变（L858R）。突变增加了肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性[7]。

研究表明EGFR突变与性别、吸烟状况、肿瘤病理类型有关。张静等[8]检测170例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织中EGFR基因突变，结果提示腺癌患者中EGFR突变率高于鳞癌和大细胞癌患者（P<0.001）,EGFR突变常见于女性、不吸烟、肿瘤≦3cm、肿瘤分化程度较好者（P<0.05）。

EGFR-TKIs对EGFR基因突变的患者疗效更佳。杨春雨等[9]用吉非替尼治疗57例EGFR突变的晚期女性肺腺癌，其中26例接受过标准化疗的患者用gefitinib二线治疗，31例未化疗的患者用gefitinib一线治疗，服用至病情进展或出现不可耐受的不良反应。结果一线治疗的有效率、疾病控制率分别为35.48%、77.43%；二线治疗的有效率、疾病控制率分别为30.77%、73.08%。毒副反应轻，主要为皮疹及腹泻。研究提示用gefitinib治疗EGFR突变的女性肺腺癌有较高的有效率和疾病控制率，且耐受性较好。2011年NCCN指南推荐gefitinib用于EGFR基因突变阳性患者的一线治疗。

1.1.3EGFR-TKIs耐药机制

EGFR-TKIs原发性耐药机制：Tam等[10]研究提示EGFR基因突变发生在腺癌及非吸烟者居多，而K-ras基因突变在肺腺癌中比例少，与吸烟有很强关联性（P=0.003），说明K-ras和EGFR基因突变很少出现在同一类型肿瘤中。因此，对于K-ras基因突变的NSCLC患者，本身较少出现EGFR突变，对EGFR-TKIs敏感性低；且K-ras基因突变可激活非EGFR依赖通路，介导肿瘤增殖、转移，进而导致对EGFR-TKIs的原发性耐药。

EGFR-TKIs获得性耐药机制：患者在靶向治疗初期效果较好，但经过一段时间EGFR-TKIs的治疗后，对药物的反应性降低，最终出现肿瘤复发或转移。Kobayashi等[11]提出EGFR-TKIs获得性耐药与EGFR二次突变有关。突变使ATP结合位点构象改变，增强EGFR与ATP的亲和力，干扰TKI与EGFR结合的理化特性，从而使TKI失去抑制EGFR的能力，使NCSLC患者对EGFR-TKIs产生获得性耐药。

目前对EGFR-TKIs获得性耐药后的治疗尚无标准方案，可考虑多靶点药物治疗。

1.2EGFR单克隆抗体

代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，在NCSLC患者中应用较多的是西妥昔单抗（IMC-C225）。IMC-C225能与EGFR的胞外配体结合域结合，通过抑制表皮生长因子、转化生长因子与EGFR结合，阻断下游酪氨酸激酶信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的增生。

1.2.1EGFR单克隆抗体联合化疗

FLEX[12]研究纳入EGFR阳性NSCLC患者1125例，随机分为化疗联合IMC-C225组（n=557）和单纯化疗组（n=568），采用IMC-C225联合顺铂+长春瑞滨化疗（IMC-C225+NP方案）对比单纯NP方案化疗的疗效。结果提示：IMC-C225联合NP方案化疗组及单纯化疗组的中位生存期分别为11.3个月、10.1个月（P=0.044），IMC-C225相关性不良反应为痤疮样皮疹。研究表明IMC-C225联合NP方案化疗可延长患者生存时间。

1.2.2EGFR单克隆抗体联合放疗

IMC-C225联合放疗主要应用于头颈部肿瘤的综合治疗中，联合放疗来治疗肺部肿瘤正在研究中。RTOG0324[13]临床研究Ⅲ期NSCLCIMC-C225与放化疗同时应用的疗效和安全性。入组93例患者，中位随访期21.6个月。研究结果显示，有效率、2年生存率、中位生存期分别为62%、49.3%、22.7个月。作者认为IMC-C225有放疗增敏作用，局部晚期NSCLC患者能耐受IMC-C225与放化疗联合治疗，中位生存期及2年生存率均高于RTOG以往的报道。

1.2.3EGFR单克隆抗体联合EGFR-TKIs

虽然EGFR单克隆抗体及EGFR-TKIs都是针对EGFR的靶向药物，但作用机制不同，各具特点。李子明[14]等通过设立gefitinib和IMC-C225各浓度单药组以及两药联合组进行干预，观察gefitinib和IMC-C225联合用药对人肺腺癌细胞株的作用。研究结果显示，以上两种药物均可诱导人肺腺癌细胞凋亡，呈剂量依赖效应，两药联合的效果优于单药。

2抗肿瘤血管生成的靶向治疗

实体肿瘤的生长、转移与肿瘤新生血管的生成密切相关。因此，应用分子靶向药物抑制肿瘤血管生成，对抑制肿瘤的发展有积极作用。目前抗血管生成靶向治疗的研究主要包括：以血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）/血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）为靶点的药物、以血管内皮细胞为靶点的药物等。

2.1抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体

贝伐单抗（bevacizumab）是重组人源化单克隆抗体，通过与内源性VEGF竞争性结合VEGFR，抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成。

日本JO19907Ⅱ期临床研究[15]评估180例Ⅲ/Ⅳ非鳞型NSCLC患者疗效。结果显示，bevacizumab联合紫杉醇+卡铂化疗组的客观缓解率及疾病控制率分别为56%和90%，贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗组的有效率分别为60.7%、31%（P=0.0013），中位无进展生存期有延长（6.9个月vs5.9个月，P=0.009）。作者认为bevacizumab联合化疗可提高晚期NSCLC的有效率，延长中位无进展生存期。2006年美国食品与药品监督管理局（FDA）批准bevacizumab联合紫杉醇/卡铂作为晚期非鳞型NSCLC的一线治疗方案。

2.2以血管内皮细胞为靶点的药物

重组人血管内皮抑素（recombinanthumanendostatin,rh-ES，恩度)是我国学者自主研发的新型人血管内皮抑制素，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管生成，于2006年被NCCNNSCLC临床实践指南（中国版）推荐为NSCLC一线治疗药物。

陈淑娟[16]、吴春娇等[17]通过观察rh-ES联合含铂类药物化疗治疗晚期NSCLC的疗效，得出结论：rh-ES与化疗联合治疗能改善和稳定晚期NSCLC患者的生活质量，与化疗药物具有协同作用，是一种安全有效的治疗方案。毒性反应轻，主要为恶心、呕吐、心肌毒性，心脏疾病患者应用时需注意观察。

中山大学彭芳等[18]观察rh-ES对肿瘤血管结构和乏氧改善作用的实验中发现，经rh-ES处理后肿瘤血管密度逐渐降低，并能使小鼠肺癌转移瘤模型的肿瘤血管正常化，其时间窗为治疗后3-7天，此时肿瘤氧供明显改善，可提高放疗敏感性，为临床联合应用rh-ES和放疗提供了实验依据。

大量的实验及临床研究表明，rh-ES联合化疗、放疗具有增敏作用，安全性高，毒性反应轻。抗血管生成靶向治疗与化疗、放疗联合应用具有乐观前景，但能否延长患者生存期仍需进一步的临床研究来证实。

3结论

随着对肿瘤的发生、发展、转移等过程中分子机制的不断深入研究，越来越多的新型分子靶向药物问世，为NSCLC的分子靶向治疗提供了更多的选择。但在分子靶向治疗过程中，仍有许多问题需要进一步研究：靶向药物与放疗、化疗联合应用，如何使其作用发挥最大？叠加使用多种靶向药物的疗效如何？分子靶向药物耐药的机制以及耐药后的治疗方案等。随着对人类基因更多、更深入的研究，更多治疗靶点的研究开发，肿瘤的个体化靶向治疗将有更加广阔的应用前景。

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