药物制剂体内外相关性的评价方法

药物制剂体内外相关性的评价方法

陶瑛1陈蓉2张琳2张蔚蕊2

陶瑛1陈蓉2张琳2张蔚蕊2（1上海市徐汇区龙华街道社区卫生服务中心200090；2上海市杨浦区中心医院200090）

【摘要】近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。

【关键词】体内外相关性(IVIVC)Wagner-NelsonLoo-Rieglman反卷积分法

【中图分类号】R311【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02

体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。

1IVIVC模型

1.1A级模型

1.1.1隔室依赖算法——单室模型

对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数：

其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。

1.1.2隔室依赖算法——两室模型

若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数：

Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到：

其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。可以看到，求解公式复杂，虽然可进行简化，但必然会引入一定的误差[1]，同时公式中引入了指数的计算，使得整个公式计算量增大并容易出错。

基于的求算，陆瑜等人改进了计算的方法[2]。假设在时间tn-1和tn间外周室药量Xp(t)可以用线性插值近似逼近，故而的的曲线下面积可以用梯形法进行计算，由此可得：

其中这是一个递推公式。

另外，外周室药物量的积分方程为：

将式(5)两边同除以V并将式(4)代入后经整理可得到：

由式(4)，(6)可以看出，通过递推法，可以分别求出,并依此类推进行求算。

1.1.3非隔室依赖——卷积分-反卷积分算法

IVIVC中卷积分公式可表示为：

式(7)的意义表示为：t时的体内响应函数可表示为无限个微小输入函数与权函数乘积的和。式(7)可表示为：

R(t)=I(t)×W(t)(8)

故而通过卷积分的逆运算——反卷积分，就可以求得输入函数或权函数，计算式为：

I(t)=R(t)/W(t)(9)

W(t)=R(t)/I(t)(10)

经大量文献阅读后发现，目前国内外利用反卷积分法评价制剂IVIVC的方法主要可以分为以下两类。

1.1.3.1矩形法近似计算

矩形法是将积分区间(a,b)划分为n个长度相同的子区间，每个子区间长度为这样这些矩形面积之和就近似等于定积分值，公式可表示为：

根据矩形法，比较式(8)和(11)，经推导可以得到反卷积分法的矩形近似计算公式：

蒋学华等利用矩形近似计算公式研究了萘哌地尔缓释片对于犬的体内外相关性。

1.1.3.2AUC法计算

将测定时间点定为t0，t1…ti，相应的响应函数值分别为R0，R1…Ri，而各时间间隔的输入函数量分别为I1，I2…Ii，这里的In表示各时间间隔ti-1～ti的平均药物输入量或百分数。则式(7)可表示为：

另外，由于：

其中，j是k从1至i的任一数值，故而式(15)可以改写成：

蒋学华等人通过数学推导发现，Wagner-Nelson法和Loo-Rieglman法与反卷积分法之间具有良好的一致性，前两者是后者的良好近似，后者适合于各种模型的药物[3]。并且这三种方法是针对与体内体外药物行为呈现线性相关的情况。然而实际情况中我们往往会遇到药物体内外行为并不呈现线性相关的情况，此时需要采用一些非线性的方法进行处理，例如扩展到卷积-反卷积法，进行IVIVC的评价。

1.1.4其他方法

隔室依赖法与反卷积分法有着各自的特点与优势，但同样也有着明显的缺点，这就需要研究者们开发出更多的方法进行IVIVC的评价。针对隔室依赖法中的k值容易引起误差等特点，丁文忠等采用了剂量分割法来分析吸收速率大于清除速率的缓控释制剂的IVIVC评价。在此方法的基础上，张继稳等人进一步提出了一种针对于体外释放速率符合Higuchi方程的剂量分割法。该法将药物的释放分成了零级、一级和速释三种，并通过Gauss-Newton法进行迭代计算出各拆分指数，而这些拆分指数可以作为体外评价的参数，因而该方法对于评价这一类符合要求的制剂的IVIVC时具有明显的优势。

1.2B级模型

采用统计距的分析方法，该方法无须假设药物在系统中的转运动力学，把药时曲线看做是某种概率统计曲线，运用了所有的体内外数据进行计算。通常所采用的数据有平均体内药物滞留时间(MRT)，平均体内释药时间(MDT)或平均药物洗手时间(MAT)以及体外平均释放时间(MDTinvtro)。但由于不同的体内曲线往往能产生相似的MRT，体内的MRT并不能完全代表体内的血药浓度时间曲线，故而该方法也具有天生的缺陷，是使用最少的评价方法。

1.3C级模型

C级IVIVC模型是体外溶出参数和人体药动学参数（如Cmax，AUC等）间建立的单点关系模型，通常该模型用于选择制剂和制定质量标准。在评价药物IVIVC时，除了采用A级模型相关外，还会用C级模型进行评价，来完善整个制剂的IVIVC评价，并对于一些体内参数，如AUC，Cmax等，指定参数标准。

1.4多重C级相关与D级相关

多重C级IVIVC模型与C级模型相似，是多个体外药物释放数据点与一个或多个体内药动学参数的关系模型。多重C级模型需要建立在各个时间点上相同的药动学参数，并且，所取得的时间点必须覆盖体外制剂溶出的三个时间段：溶出初始、中间及最后阶段。

D级相关则是一种指标秩次，是一种定性分析，并不是一种正规的药物制剂IVIVC评价方法，但可用于辅证其他等级的评价。

2IVIVC评价实验步骤

2.1IVIVC模型的建立

在建立IVIVC模型时，至少对两个不同释放速率的制剂建立A级相关（3个最好），若药物释放与实验条件无关，可仅对1个制剂建立A级相关。

通常，IVIVC模型表达为一个体内体外的线性关系式：

Y(invivoabsorbed)=mX(invitrodrugdissolved)+C(18)

然而许多缓控释制剂的IVIVC模型更倾向于表现为非线性关系。在建立IVIVC关系时，需要根据药物制剂不同的体内外特性，选择合适的模型。

2.2IVIVC模型的验证

在建立合适的IVIVC模型之后，我们需要对所选择的模型进行验证，包括内部验证和外部验证。

内部验证采用的数据来自建立的IVIVC模型，用于研究模型对建模制剂的预测准确性。用所建立的模型函数参数对吸收百分含量进行卷积积分，预测每个口服修饰释放制剂的体内药时曲线，预估曲线的Cmax和AUC，再利用下式进行参数评价：

（19）

若每个制剂的预测误差均小于15%，且平均预测误差小于10%，则该IVIVC模型通过了内部验证。

外部验证用于评价所建立的IVIVC模型预测已知生物利用度、但未用于建模的制剂的体内行为。利用模型得到制剂的体内药动学参数，如Cmax，AUC等，同样利用式(19)评价，若所得PE%小于10%，则表明该模型通过了外部验证；若PE%在10%至20%之间，则对于该模型的外部验证无法得出结论性表述，需要更多的数据进行验证；若PE%大于20%，则该模型未通过外部验证。

3结语

综上所述，用来预测体内特征曲线的体外模型，还处于不断研究和改善的阶段，不存在通用的体外模型，因而IVIVC的研究只能逐例建模进行。综合药物理化性质、生物药剂学特征、设计剂型等各种因素是尤为重要的。如何选择最优模型，最大准确度地预测药物制剂的体内行为，对于用药安全、制剂开发等重要课题有着深远的意义。

参考文献

[1]张文贵.一个分析药物吸收动力学的方法.药学学报，1982，417-4.

[2]陆瑜，朱家壁，梁秉文.二室模型药物体内吸收计算方法的改进.中国药学杂志，2005-5.

[3]蒋学华，贾运涛，袁媛，杨俊毅，周静.关于缓释、控释制剂体内外相关性试验的讨论.ChineseJoumalofMedicinafGuide，2003Volume5No.2.