表观遗传学在胰腺肿瘤靶向治疗中的研究进展

表观遗传学在胰腺肿瘤靶向治疗中的研究进展

姜楠刘荣

姜楠刘荣

（中国人民解放军总医院１００８５３）

【中图分类号】Ｒ２【文献标号】Ａ【文章编号】２０９５－７１６５（２０１５）０７－０４５７－０２

胰腺癌是一种恶性程度高，诊疗困难的消化道肿瘤，在我国近２０年里，胰腺癌发病率上升４倍。由于早期诊断困难，多数患者确诊时都已属晚期。目前随着胰腺癌治疗领域的发展，总生存率有所提高，但五年生存率仅为６％［１］。表观遗传学是研究ＤＮＡ不发生改变下，基因表达的可遗传的变化，在胰腺癌中存在多种形式的表观遗传学改变。因此，针对这些改变，可为胰腺癌的治疗提供新策略。

１组蛋白去乙酰化酶抑制剂

蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）参与了细胞许多重要的进程，包括肿瘤的增殖、分化、凋亡等。ＨＤＡＣ可分为四类，其中Ｉ，ＩＩ，ＩＶ类的激活需依赖锌的催化。第ＩＩＩ类需使用ＮＡＤ＋作为共刺激因子。主要的ＨＤＡＣ的抑制剂有氧肟酸化合物，短链脂肪酸，环四肽和苯甲酰胺类。

１氧肟酸化合物。氧肟酸化合物是金属螯合剂，可清除

ＨＤＡＣ激活所必需的锌离子，并可竞争结合ＨＤＡＣ激活位点［２］，其在胰腺癌治疗领域中主要有，天然的古抑菌素Ａ，人工合成化合物伏立诺他、帕比司他、贝利司他。（１）古抑菌素Ａ通过抑制Ｉ，ＩＩＨＤＡＣ类达到治疗胰腺癌的作用，但尚未进入临床试验阶段。（２）伏立诺他同样通过抑制Ｉ，ＩＩ类ＨＤＡＣ达到治疗作用。目前研究发现，伏立诺他在联合吉西他滨、硼替佐米对细胞抑制上能达到最高峰，但活体试验尚无显著作用。（３）帕比司他可以抑制所有锌依赖性ＨＤＡＣ，被称为泛ＨＤＡＣ抑制剂。有研究发现，帕比司他在体外介导Ｇ２／Ｍ细胞周期停滞，继而上调ｐ２１表达，诱导凋亡。在体内实验表明，其能明显降低肿瘤负荷，并协同吉西他滨发挥抑制作用。最近研究发现，帕比司他联合ＰＩ３Ｋ和ｍＴＯＲ抑制剂ＢＥＺ２３５对体外及活体内移植瘤的抑制作用具有明显效果。（４）贝利司他最为新的泛ＨＤＡＣ抑制剂，在２０１０年首次被用于临床Ｉ期试验，其中一例患者在接受卡铂联合治疗后，获得了局部效果。最近研究发现，贝利司他单独或与吉西他滨联合用药，在活体内、体外都能有效抑制肿瘤的生长。

２短链脂肪酸。短链脂肪酸对ＨＤＡＣ的抑制作用弱于氧肟酸化合物，原因在于短链脂肪酸无法接触到ＨＤＡＣ激活位点中的锌离子。在胰腺癌中研究最多的短链脂肪酸是丙戊酸和丁酸。丙戊酸和丁酸均是Ｉ、ＩＩ类ＨＤＡＣ抑制剂。（１）近些年的研究发现，丙戊酸本身不能引起显著的肿瘤细胞抑制作用，但在联合５－ＦＵ、吉西他滨或聚乙二醇干扰素时，能发挥其潜在的抑制功能。（２）丁酸能诱导胰腺肿瘤细胞株凋亡，遏制侵袭，同时能增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。但其药效仍需深入的评估。

３环肽类。罗咪酯肽能与ＨＤＡＣｓ活性中心的锌离子相互作用，是Ｉ、ＩＩ类ＨＤＡＣ抑制剂。体外实验证明，罗咪酯肽诱导Ｇ１期或Ｇ２／Ｍ细胞周期停滞，促胰腺癌细胞凋亡，在体内抑制移植瘤生长。

４苯甲酰胺类。恩替诺特是合成的苯甲酰胺衍生物，能抑制Ｉ类ＨＤＡＣ。１９９９年首次发现其抗肿瘤效应，２００８年首次用于Ｉ期临床试验，目前尚处于临床实验阶段。

２组蛋白甲基转移酶抑制剂

组蛋白甲基转移酶作为靶点可通过不同的细胞途径受到调控，影响细胞生长过程。研究发现［３］，ＨＤＡＣ抑制剂罗咪酯肽可以同时抑制组蛋白甲基转移酶Ｇ９和ＳＵＶ３９Ｈ１的表达。在体外、活体内试验发现，二氟化姜黄素可通过调节ｍｉＲ－１０１的表达，降低组蛋白甲基转移酶ＥＺＨ２水平，抑制细胞生长。姜黄素单独或联合吉西他滨治疗胰腺癌的临床ＩＩ期研究发现，患者对姜黄素耐受性较好，且有一定的生物学效应。

３ＤＮＡ去甲基化

在胰腺癌中，许多基因呈高度甲基化状态。ＤＮＡ去甲基化介质包括５－氮胞苷类似物和ＤＮＡ甲基转移酶１抑制剂，其均可降低胰腺癌基因的甲基化状态。在细胞内，５－氮胞苷类似物转化为５－氮杂脱氧胞苷－三磷酸活性形式接入ＤＮＡ，与ＤＮＡ甲基转移酶１形成不可逆的共价复合体，继而降低ＤＮＡ甲基化水平。学者发现，５－氮杂脱氧胞苷（５－ａｚａ－ｄＣ）能使ＤＮＡ去甲基化，抑制胰腺癌细胞株的生长，在化疗前使用５－ａｚａ－ｄＣ可提高肿瘤对吉西他滨的敏感性。但也有研究表明［４］，５－ａｚａ－ｄＣ能增强胰腺癌细胞株侵袭性和转移性。目前，一项ＩＩ期研究针对术后患者使用５－ａｚａ－ｄＣ情况正在进行。

４ＭｉｃｒｏＲＮＡ的表达调控

胰腺癌患者的ｍｉＲＮＡ表达异常与患者预后密切相关。山竹醇是藤黄属植物提取物，拥有天然的抗癌活性。目前已证实，其可调控多个ｍｉＲＮＡ的表达，并能联合吉西他滨、姜黄素抑制胰腺癌肿瘤细胞的生长。此外，同样具有天然抗癌活性物的３，３’－二吲哚甲烷（ＤＩＭ）和异黄酮，能增高吉西他滨耐药细胞中ｍｉＲ－２００，ｌｅｔ－７的表达，继而降低这些细胞的上皮间质转化特性。近些年的研究发现［５］，糖尿病药物二甲双胍可降低胰腺癌危险性。进一步探讨揭示，二甲双胍通过调控ｍｉＲ－１０１，ｍｉＲ－２００，ｌｅｔ－７和ｍｉＲ－２６ａ降低肿瘤细胞存活率其与传统化疗药物联合治疗胰腺癌的临床ＩＩ期实验正在进行。有学者在２００９年尝试采用反义寡核苷酸抑制过表达的ｍｉＲＮＡ，继而造成细胞周期阻滞，诱导凋亡。

５展望

由于已发现的胰腺癌患者疾病进展相对快，中位生存期相对短，为不同治疗的观察与选择带来了严峻的挑战。目前在表观遗传学靶向治疗中有了一定的进展，但相关药物的作用机制仍要进一步探讨研究。相信随着研究的深入，相关的药物会有更加广阔的应用前景。

参考文献

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