基于转化毒理学的中药肝损害诊断分析

基于转化毒理学的中药肝损害诊断分析

晏钰

（南昌县妇幼保健院，江西南昌，330200）

内容摘要：本文提出中药DILI转化毒理学研究思路和模式，即主要以临床标本为研究对象，通过“临床-实验室-临床”的研究路径，探讨开展基于生物组学等现代分析技术的中药DILI早期诊断研究的可行性，以期为丰富和发展中药肝损害的研究模式和手段提供一些启示。

关键词；中药；肝损害；毒理学；诊断

转化毒理学(translationaltoxicology)衍生自转化医学，是近年来国际医学领域出现的新概念，旨在将生物医学基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术，即从实验室到临床、再从临床到实验室的连续过程，以实现基础研究与临床研究的桥接与沟通，提高药物毒理学研究成果在药物安全性评价、临床诊疗实践中的转化应用效能。

1DILI诊断研究现状及存在问题

药源性肝损害(DILI)的诊断一直是困扰临床医生和检验人员的难题，目前DILI实验诊断方法主要是生化(肝功能)检测和肝穿活检病理检查等。这些方法尚存在如下问题:①目前常用于DILI诊断的生化检测指标如转氨酶(aminotransferase)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase)、总胆红素(totalbilirubin)等特异性不强，通常难以仅凭这些生化指标确诊药物肝损害。临床往往同时使用多种药物，几乎不可能通过生化指标确定是何种药物引起的肝损害;②肝穿活检病理检查是确诊药物肝损害的重要依据，但肝穿活检创伤较大，患者顺应性差，临床上也并不是所有病人都适宜做肝穿。并且，最新发表在《Hepatology》杂志上的研究证实，肝穿活检对于区分药物性肝损害和自身免疫性肝损害的价值并没有人们普遍认为的那么高，4位肝病专家独立诊断结果的一致率仅为46%(29/63)，由药物引起的自身免疫性肝炎(drug-inducedautoimmunehepatitis)和原发性自身免疫性肝炎(idiopathicautoimmunehepatitis)的区分更加困难，诊断结果的一致率仅有28%;③无论是生化检测还是肝穿病理检查，均存在敏感性较低的局限，临床确诊时患者往往已经发生了较为严重的肝损害，对早期发现从而及时避免药物肝损害发生的参考价值不大。当前药物肝损害尤其是中药肝损害的诊断手段仍存在较大局限:①药源性肝损害的临床表现复杂多样，且常为基本病所掩盖，临床表现与实验室生化检查往往缺乏特异性，肝穿活检创伤大时常难以实施;②中药成分复杂，毒性成分以及损伤肝脏的机制研究基础薄弱，较少积累可靠、可信的中药肝损害研究资料和合理用药信息，给临床诊断和治疗带来巨大挑战;③当前临床上广泛存在中西药联合用药的情况，使得中药肝损害的确认和深入研究变得极其复杂，极易误诊、延诊而给患者造成不必要的健康损害和经济损失。由于中药的复杂性特点，中药肝损害的临床确诊更加困难，故中药肝损害早期诊断方法的研究更具有迫切性。因此，探索建立更加早期、更加敏感且低创伤的中药肝损害诊断新方法及生物标志物，弥补肝穿活检和临床生化检查的局限性，从而及时提供医生合理用药信息，尽可能减少中药药源性肝损害的发生，提高患者就医水平和生存质量，减少医患纠纷，避免不必要的社会和经济损失，已是当前迫切需要解决的问题。

2典型中药何首乌导致肝损害的现状和问题

“明枪易躲，暗箭难防”，随着国家不断加强药物不良反应监测和中药使用越来越广泛，当前一些传统不认为是有毒性的中药如何首乌、决明子、大黄、柴胡、淫羊藿等的肝毒性问题逐渐显现，给临床安全性和合理用药带来很大挑战。其中，何首乌为蓼科植物何首乌的块根，是一味著名的传统补益类中药，广泛用于补肝肾、乌发的中药制剂、保健食品、洗护发用品，以及大众日常餐饮、食疗保健等。一些商家炒作“人形何首乌”、“雌雄何首乌”、“千年何首乌”等所谓的神奇功效，近来备受民众追捧。何首乌在国外也具有广泛的使用人群，一些何首乌产品如ShouWuPian，Shen-Min等在国外市场畅销。然而，近年来国内外有关何首乌不良反应的报道大量增加，包括服用生何首乌、制何首乌、含何首乌的复方、中成药或保健食品等。

我国食品药品监督管理总局(CFDA)也高度关注何首乌肝毒性问题。近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主。根据解放军302医院药物肝损害病例数据库统计，何首乌致肝损害病例数在所有中药中排第1位。何首乌的肝损害中仅有部分病例报送到国家药品不良反应监测中心的不良反应自发报告系统，未发现或未确诊的肝损害病例的潜在数字可能远大于此。

何首乌致肝损害的问题引起国内外高度关注，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门相继出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。另外，有研究表明何首乌所含蒽醌类成分如大黄素(emodin)可引起实验动物肝损害，而蒽醌类成分在很多中药如大黄、虎杖、决明子、芦荟、番泻叶等都含有，因此何首乌肝毒性的问题波及面非常广。然而，这些中药肝毒性的客观真实性如何?是药物自身具有毒性，还是药物质量问题?是患者个体因素，还是不合理用药造成的?能否在临床上早期辨识，进而早期干预，减少或降低毒副反应的发生?考虑到何首乌及相关含蒽醌中药广泛的使用人群以及其可能造成的严重不良反应，对何首乌肝损害客观辨识与早期诊断方法研究是当前迫切需要解决的现实问题。

3转化毒理学是提高DILI诊断水平的重要途径

当前，药物肝毒性诊断方法和指标的研究严重落后于临床需求。分析原因主要有:①实验室研究与临床相关性不强。目前动物和细胞水平的研究较多，以患者标本开展的研究较少，在一般病理动物模型上找到的标志物难以指导临床诊断;②可筛选研究的临床病例及标本数量较少，缺乏普遍性和代表性，不利于疾病的转归过程与生物标志物的相关性研究;③实验结果缺乏有效的验证，研究得到的指标很可能相关性较强，而特异性和敏感性较差，难以确定生物标志物的特异性和准确性。

因此，开展转化毒理学研究，加强基础毒理学研究发现向临床诊疗技术的转化应用，是当前各国学者共同面对和亟待重点解决的问题，也是药物毒理学研究的必然发展趋势。

近年来，国内外学者采用多种组学等现代研究手段，最近已发现一些与药物肝毒性相关的生物标志物，如microＲ-NA-122，glutamatedehydrogenase，purinenucleosidephosphorylase等。此外，还有学者采用影像学方法和指标如MＲT1ρ早期诊断和预测药物肝损害。这些生物标志物为临床早期发现和确诊药物肝损害提供了重要的客观指标。有关中药转化毒理学研究目前尚属空白，具有巨大的发展潜力。

参考文献：

1．李奇,赵奎君,赵艳玲等.大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究[J].环球中医药.2013(01)

2．高绪聪,柴振海,张宗鹏.药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志.2012(05)

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