MMP-9蛋白表达与食管癌临床参数的Meta分析

MMP-9蛋白表达与食管癌临床参数的Meta分析

王阳阳1,2李丹丹1,2李凡1,2李君1,2

（1石河子大学医学院病理学系·新疆地方与民族高发病教育部重点实验室新疆石河子832000）

（2石河子大学医学院第一附属医院病理科新疆石河子832000）

【中图分类号】R735.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）30-0000-02

食管癌是上消化道常见的恶性肿瘤，在全世界范围内，食管癌已经成为高发病率和高死亡率的肿瘤之一，特别是在亚洲[1，2]。其具有生长速度快，较强的局部侵袭力和早期转移的特点，再加上不能早期发现治疗效果往往不理想[3]。研究发现，基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）表达增加在多种人类恶性肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用，尤其是MMP-9，在胃癌[4]、结直肠癌[5]、非小细胞肺癌[6]中都有高表达，可以直接降解细胞外基质和基底膜，促进肿瘤血管生成加速肿瘤生长，侵袭和转移。许多研究还研究了MMP-9和食管癌的相关性，但是这些研究不是样本量太少，就是结论存在争议。鉴于此，本研究采用Meta分析系统评价MMP-9与食管癌临床参数间的关系。

1.材料与方法

1.1文献检索

在PubMed、Embase、Webofscience、中国知网、维普以及万方数据库库中检索研究MMP-9的蛋白表达与食管癌临床参数间关系的相关文献，英文检索主题词：“matrixmetalloproteinase-9”，“MMPs”,“esophagealtumor”,“esophagealcarcinoma”,“esophagealneoplasms”,“esophaguscancer”,“esophagusneoplasms”,“oesophaguscancer”,“esophagustumor”,“EC”；中文主题词：“基质金属蛋白酶”“基质金属蛋白酶9”及“食管癌”。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准（1）文献的研究方法类似，采用的MMP-9的检测方法为免疫组化法；（2）同一作者发表的文章，选择相对样本量大和质量高的文献；（3）文献提供样本量且包含至少1个临床参数数据，比如分化程度、浸润深度、血管浸润、淋巴结转移和TNM分期；（4）文献样本量不低于30。

1.2.2排除标准（1）研究是通过PCR或Western的方法检测MMP-9的表达或检测的血清MMP-9表达的文献；（2）研究对象是食管癌细胞系或实验动物的文献；（3）文献质量差，基本数据不全；（4）文献分析的基因的多态性；（5）病例报道、评论、综述类文章。

图1文献筛选流程及结果

1.3文献质量评价及数据的提取

使用NOS质量评估表对纳入文献进行质量评估[7]。NOS质量评估表中最高分9分，低于4分的视为低质量文献。两名评阅者按纳入与排除标准独立筛选文献并进行文献质量评估。

1.4统计学方法

采用STATA12.0统计软件进行数据分析。合并效应量采用优势比（OR）及95%置信区间（95%CI）。文献间存在明显异质性（P＜0.1,I2＞50%），合并效应量采用随机效应模型，否则采用固定效应模型（P＞0.1,I2＜50%）[8]。采用Begg漏斗图及Egger检验法检验文献的发表偏倚。检验水准α=0.05。

2.结果

2.1文献检索结果

检索获得860篇文献，浏览摘要及全文后，排除重复文献后剩余472篇，再排除不符合标准文献305篇，最后有44篇文献纳入本研究。其中，研究MMP-9表达与食管癌组织分化程度的研究对象例数为2379例；与食管癌浸润深度相关性的有1024例；研究与食管癌淋巴结转移关系的有2732例；研究与食管癌TNM分期相关性的例数为1121例。

2.2系统评价结果

应用STATA12.0进行数据分析，结果显示食管癌低分化组中MMP-9表达阳性患者比例为77.46%，而中、高分化组该比例为61.88%[OR=2.21，95%CI（1.79～2.72）]，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.00001），表明与管癌中、高分化组织中相比，在低分化食管癌组织更易表达MMP-9。分析MMP-9食管癌浸润深度T3-4组中MMP-9阳性患者比例为85.14%，而T1-2组该比例为62.39%[OR=4.71，95%CI（3.33～6.65）]，P＜0.00001），表明MMP-9与食管癌的浸润深度具有明显相关性。食管癌淋巴转移组中MMP-9阳性患者比例为82.43%，而未转移组该比例为56.43%[OR=4.28，95%CI（3.52～5.19）]，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.00001），表明MMP-9阳性表达可能与食管癌患者的淋巴结转移有关，有MMP-9表达的食管癌患者与MMP-9表达阴性的患者更可能发生食管癌的淋巴结转移。食管癌肿瘤分期Ⅲ/Ⅳ期金属蛋白酶-9阳性患者比例为81.66%，而肿瘤分期Ⅰ/Ⅱ期该比例为60.85%[OR=3.50,95%CI（2.58～4.75）]，（P＜0.00001），表明MMP-9阳性表达者的临床分期可能晚于阴性表达者。

3.讨论

肿瘤的侵袭和转移是一个多因素参与的复杂过程，如生长因子、MMPs和血管生成因子等[9]。侵袭和转移是食管癌的主要生物学特性，也是其治疗效果不佳，死亡率高的原因。MMPs是一个锌依赖的蛋白水解酶家族，可以降解多种细胞外基质成份如胶原蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白、弹性蛋白和纤连蛋白[10]。大多数MMPs还有助于肿瘤血管生成、肿瘤细胞分化、增殖。因此，MMPs是肿瘤生长和远处转移的重要调节因子，被认为是肿瘤治疗的重要靶点。其中属于明胶酶的MMP-9，可以直接降解细胞外基质及血管基底膜，从而促进肿瘤淋巴转移。许多系统综述报道MMP-9参与肿瘤的发生，并导致预后不良。Zhang等[11]进行了一项包括11项研究，1700例胃癌患者的荟萃分析，结果显示MMP-9阳性表达影响胃癌病人总体生存率（HR：1.25，95%CI：1.11～1.40），可能是胃癌患者预后不良的一个因素。同样结直肠癌[5]，非小细胞肺癌[6]的荟萃分析结果也显示，MMP-9的阳性表达影响结直肠癌和非小细胞肺癌患者的预后。

总之，该研究结果表明MMP-9的阳性表达与食管癌的临床参数密切相关，MMP-9表达阳性的食管癌患者与表达阴性的患者相比，其组织分化程度更低，肿瘤更易向外膜及周围组织浸润，更易发生淋巴结转移，且其临床分期更晚。检测食管癌患者MMP-9的表达，可以为其分化程度、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期，及预后评估提供理论参考，也为食管癌的靶向治疗提供新方法。