成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病心血管钙化研究进展

成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病心血管钙化研究进展

李治成

自贡市第一人民医院肾病内科四川自贡643000

摘要：慢性肾脏病机体易造成矿物质和骨代谢紊乱，造成血管钙化，减少动脉顺应性，导致血管硬化，从而增加心血管死亡率。成纤维细胞生长因子23作为最近发现的一种新型调节磷代谢的细胞因子，具有促进尿磷排泄、维持血磷稳定的作用。其水平与血管钙化密切相关，在CKD-MBD的发生、发展过程中起到了重要作用，研究发现在CKD早期即可检测其水平的增长。α-Klotho作为辅助因子，明显增加FGFR与FGF23的亲和力，使得FGF23的生物学效应具有器官特异性。故FGF23可为CKD患者心血管钙化早期诊断的新生物学标记及其治疗的新靶点提供参考。

关键词：成纤维细胞生长因子23慢性肾脏病；心血管钙化

慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）是一个全球性的公共健康问题。CKD患者随着肾功能的不断恶化，机体出现进展性的矿物质代谢紊乱，进而出现骨代谢紊乱等并发症，临床上统称为慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱综合征（Chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD-MBD），包括以下三个方面：①实验室检查异常（Ca、P、PTH、维生素D），②骨骼异常（骨转运、骨矿化、骨骼生长、骨骼力量），③血管及软组织钙化。成纤维细胞生长因子23（FiborblastGrowthFactor23，FGF23）作为最近发现的一种新型调节磷代谢的细胞因子，在CKD-MBD的发生、发展过程中起到了重要作用。本文就FGF23及其参与CKD患者心血管钙化的研究进展作一综述，以期为CKD患者早期防治心血管钙化提供新的生物学标志物及治疗的新靶点。

1、FGF23及FGF受体简介

成纤维细胞生长因子23（FiborblastGrowthFactor23，FGF23）是成纤维细胞生长因子家族（Fibroblastgrowthfactors，FGFs）的成员。最初是由TetsuoYamashita等人在研究小鼠成纤维细胞生长因子15（FGF15）的cDNA序列时分离出来的一种新的FGF，是第23个被记载的FGF，故命名为FGF23。FGFs由包括120个高保守氨基酸残基的核心区和多变的N末端、C末端残基组成，共分为7个亚群，分别是FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF11、FGF19，FGF23从属于FGF19亚群。FGF23蛋白由251个氨基酸组成，属于分泌性蛋白，其基因位于染色体12p13.32，相对分子量为26kDa，主要是由骨细胞和成骨细胞分泌[1]。

FGF23主要作用于肾脏，抑制肾脏磷的重吸收和抑制血清1.25（OH）2D的水平，这些作用主要通过减少近曲小管（proximalconvolutedtubule，PCT）顶端膜上的两种钠磷共价转运体（NaPi-2a和NaPi-2c）和1α羟化酶的表达来实现。同时FGF23也通过直接抑制PTHmRNA的合成降低血清PTH水平[2]。FGF23实现上述作用主要通过与FGFR（Fibroblastgrowthfactorreceptor）结合。目前认为FGFR有4种类型，其中与FGF23密切相关的为FGFR1C、3C、4，其中FGFR1C与磷的重吸收密切相关，FGFR3C、4则在1.25（OH）2D的调节中起重要作用。而FGF23与FGFR1C的结合过程还有一个重要的部分参加，那就是其共同受体α-Klotho。

Klotho基因是Kuro-oM等人在研究早衰症的老鼠的时候无意中发现的一个突变基因，相关的动物模型证明了其具有抗早衰的作用[3]。Klotho家族成员包括：αKlotho、βKlotho、γKlotho三种单次跨膜蛋白，其均与FGFRs结合增加其对FGFs的亲和力，我们通常讨论的为αKlotho，作为共同受体，α-Klotho是一种由Klotho基因所编码的单次跨膜蛋白，相对分子量为130kDa，其与FGFR结合的意义有两个：1.当FGFR单独存在时，其与FGF23的亲和力较低，α-Klotho作为辅助因子与FGFR结合，明显增加FGFR与FGF23的亲和力；2.KlementinaFonTacer等人使用实时定量PCR测定小鼠体内39种不同组织的FGFs、FGFRs、KlothomRNA表达含量发现，FGFR在体内广泛表达，尤其是FGFR1C，几乎在所有组织均有高表达，而α-Klotho主要在肾脏高表达，其次为较低含量的在甲状旁腺和中枢神经系统表达，α-Klotho的表达部位使得FGF23的生物学效应具有器官特异性[4]。

2、血管钙化

临床上我们所指的心血管钙化为心血管的异常矿化，其特点表现为磷酸钙在血管和心脏瓣膜的异常沉积，绝大多数以羟基磷灰石的形式存在。传统的观点认为，血管钙化依据钙沉积的部位进行分类，分为内膜钙化和中膜钙化、心瓣膜钙化。内膜钙化即动脉粥样硬化斑块内钙化，与脂质及炎症细胞的浸润沉积有关，中膜钙化则主要是血管平滑肌细胞转变为类骨细胞。CKD患者往往两者同时存在。但是最近的研究却认为这种分类在实际中并不是那么明确，至少在大动脉。

过去传统观念认为血管钙化是疾病的一个不可避免的、被动的、退化性的终末过程，但是最近的研究结果证明血管钙化是一个可以治疗和预防的过程，是类似于骨矿化的一个主动调节过程[16]。血管钙化是一个多步骤的过程：1、正常情况下，间充质干细胞可分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、血管平滑肌细胞，在CKD、糖尿病、炎症、老化等情况下通过上调转录因子转换成类成骨或软骨细胞；2、血管平滑肌细胞通过一个类似骨生成的过程钙化，在内膜和中膜下调胶原和非胶原蛋白，吸收钙磷进入基质小泡开始矿化和进一步矿化形成羟磷灰石。升高的钙、磷水平除导致钙盐在骨外组织，特别是大血管的异常沉积外，高血磷还可通过血管平滑肌细胞膜上的磷共同转运体进入细胞，作为信号诱导成骨基因表达，刺激矿化分子（骨桥接素、骨钙素、I型胶原蛋白和碱性磷酸酶）的分泌，从而诱导血管平滑肌细胞转分化。ShuichiJono等人的体外实验证明，使用正常生理浓度的无机磷（1.4mmol/L）培养血管平滑肌细胞不会导致矿化，当使用含高磷培养基（.>2mmol/L）培养血管平滑肌细胞时，矿物质沉积增长呈时间依赖性，同时使用不同浓度的高磷培养基培养血管平滑肌细胞，其矿物质沉积增长呈剂量依赖性。高血磷还可以直接诱导血管平滑肌细胞的凋亡，从而导致血管钙化，而Proudfoot等人则通过体外实验证明了细胞凋亡可诱导血管钙化。

此外，生理状况下血管细胞产生许多矿化抑制分子来抑制钙化发生，比如：卵白质、胎球蛋白A、骨保护素等，当发生CKD的时候，其表达减少，故血管钙化增加；与之相反存在另外一些因子促进成骨基因的表达，促进血管和软组织的钙化，比如：肿瘤坏死因子、炎症因子、纤维连素、I型胶原蛋白、25羟胆固醇[5]，其表达增加时，血管钙化增加。

血管钙化的临床意义在于其减少动脉顺应性，导致血管硬化，大动脉硬化导致重要的临床结局：增加收缩压、降低舒张压，增加脉压差，导致左心室肥厚、减少冠脉灌注等。血管钙化是心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）发生的独立危险因素，在肾脏病等血管钙化高发人群中，心血管死亡率较正常人群高10~20倍。

3、FGF23与CKD血管钙化

CKD患者增高的心血管死亡率与其血管钙化高发密切相关，在众多危险因素中高磷血症是目前认为与血管钙化关系最为密切的，其与增高的死亡风险显著相关，Slatopolsky等认为，磷代谢紊乱是CKD-MBD的中心环节，CKD-MBD的起始、进展和恶化均与磷代谢的障碍密切相关[6]。FGF23作为一种调节磷代谢的细胞因子，生理状态下对异位钙化和血管疾病具有保护作用，虽然有报道称其对CKD患者具有独立的毒性作用，但在CKD的患者中升高的FGF23是否会导致血管及骨改变目前还是未知。FGF23在CKD的早期，即开始增长，且随着肾功能的下降而不断升高，但其具体于哪个阶段开始增长，目前还没有明确定论，不同的研究结论不同[7]。也有研究报道称，在CKD中，Klotho可以作为早期生物标志物存在，其缺乏有助于血管钙化，而增加其含量可明显改善血管钙化，但是这一结论还有待大量的临床试验证实。

糖尿病作为CKD的病因，在美国排名第一，而在我国，既往认为慢性肾小球肾炎是导致CKD的首位病因，但是随着经济生活的富裕，人们生活方式不合理的改变，2型糖尿病的发病比例不断增高，糖尿病肾病的比例在CKD中也不断增高。糖尿病患者血管钙化比例明显高于非糖尿病患者，已有文献报道CKD伴2型糖尿病患者血清FGF23水平明显高于同期非糖尿病CKD患者，且升高时间发生更早[41]，这是否也提示FGF23与血管钙化之间存在某种联系。当然也有其他研究提出了相反的观点[42]。FGF23是否可作为CKD患者心血管钙化早期诊断的新生物学标记及其治疗的新靶点，还需要大力临床试验和动物试验来验证。

4、小结与展望

FGF23作为新近发现的磷调节因子，具有促进尿磷排泄、维持血磷稳定的作用。其水平与血管钙化密切相关，研究发现在CKD早期即可检测其水平的增长。故FGF23可为CKD患者心血管钙化早期诊断的新生物学标记及其治疗的新靶点提供参考，早期干预，早期防治心血管钙化，降低心血管死亡率，改善患者总体预后，但这一结论仍需大量临床试验和动物实验来验证，其机制也有待进一步深入研究。随着更多的研究及临床诊疗实践的开展，FGF23在CKD患者心血管钙化的诊断、治疗方面的作用将得到进一步证实并为临床诊治带来更广阔的前景。

参考文献：

[1]ItohN，OmitzDM.EvolutionoftheFgfandFgfrgenefamilies[J].TrendsinGenetics，2004，20（11）：563-9.

[2]ShimadaT，HasegawaH，YamazakiY，MutoT，HinoR，TakeuchiY，etal.FGF-23isapotentregulatorofvitaminDmetabolismandphosphatehomeostasis.JBoneMinerRes2004；19（3）：429-35.

[3]Kuro-oM，MatsumuraY，AizawaH，KawaguchiH，SugaT，UtsugiT，etal.Mutationofthemouseklothogeneleadstoasyndromeresemblingageing.Nature1997；390（6655）：45-51.

[4]UrakawaI，YamazakiY，ShimadaT，IijimaK，HasegawaH，OkawaK，etal.KlothoconvertscanonicalFGFreceptorintoaspecificreceptorforFGF23.Nature2006；444（7120）：770-4.

[5]TysonKL，ReynoldsJL，McNairR，etal.Osteo/chondrocytictranscriptionfactorsandtheirtargetgenesexhibitdistinctpatternsofexpressioninhumanarterialcalcification.ArteriosclerThrombVascBiol2003；23：489-94.

[6]ParikhNI，HwangSJ，LarsonMG，LevyD，FoxCS：Chronickidneydiseaseasapredictorofcardiovasculardisease（fromtheFraminghamHeartStudy）.AmJCardiol102：47–53，2008

[7]LarssonT，NisbethU，LjunggrenO，JuppnerH，JonssonKB.CirculatingconcentrationofFGF-23increasesasrenalfunctiondeclinesinpatientswithchronickidneydisease，butdoesnotchangeinresponsetovariationinphosphateintakeinhealthyvolunteers.KidneyInt2003；64（6）：2272-9.