VEGF-C、VEGFR-3与膀胱癌淋巴组织转移

VEGF-C、VEGFR-3与膀胱癌淋巴组织转移

杨振涛高洪艳徐爽马思红刘会恩

杨振涛高洪艳徐爽马思红刘会恩

（大庆龙南医院<齐齐哈尔医学院第五附属医院>泌尿外科163453）

膀胱癌的转移主要有两条途径：淋巴引流系统扩散到区域淋巴结和经血道播散的远处转移。上皮源性的膀胱癌以淋巴道播散为首要的转移途径，晚期发生血道远处转移。有淋巴结转移的膀胱肿瘤预后一般不良。淋巴管转移是影响膀胱肿瘤预后的一个重要因素。而浸润浅肌层的膀胱癌约50%淋巴管内有癌细胞，浸润深肌层者几乎全部淋巴管内有癌细胞，因此探讨膀胱癌的淋巴管转移机制显得非常重要。下面就其最新进展做一综述。

1肿瘤淋巴管生成因子的生物学特性

1.1血管内皮生长因子C(VEGF-C)VEGF-C是最先发现的淋巴管生成因子，VEGFR-3是VEGF-C的特异性受体，属于酪氨酸激酶受体，分布于血管和淋巴管内皮细胞的胞膜。VEGF-C也能增强内皮细胞的增殖活性、移动能力和通透性，VFGF-C主要通过VEGFR-3调节淋巴管生成。

1.2血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)又称为fh-4，有研究发现激活VEGFR-3的功能可以促进淋巴管内皮细胞的增殖和移动并抑制其凋亡。VEGFR-3信号系统的激活至少部分依靠蛋白激酶c依赖的p42-p44MAPK途径和AKT磷酸化。过去认为VEGFR-3特异性地表达于淋巴管内皮细胞，最近的研究发现正常组织的小血管和肿瘤新生血管中也可以表达。

2VEGF-C、VEGFR-3与淋巴管生成和淋巴转移

动物模型发现，VEGF-C能够诱导淋巴管生成和促进区域淋巴结转移。VEGF-C的MCF7肿瘤相关淋巴管生成并能被可溶性的VEGFR-3融合蛋白所抑制。通过转基因技术使其表达VEGF-C，导入小鼠胰岛素启动子，发现新形成的肿瘤被发育良好的淋巴管包围，并出现前哨淋巴结转移。VEGF-C诱导淋巴管生成后，可发生淋巴管转移。表明VEGF-C能够诱导淋巴管生成，而淋巴管生成又是淋巴结转移的先决条件。与血管相比，淋巴管有更多的优势利于转移，如不连续的基底膜、内皮之间缺乏紧密连接，为肿瘤细胞进入淋巴管创造了有利的条件。VEGF-C可促进肿瘤淋巴管的生成及肿瘤细胞向区域淋巴结转移肿瘤细胞分泌出VEGF-C无活性的前蛋白，被激活的VEGF-C蛋白与较特异表达于淋巴管内皮细胞上的受体VEGFR-3结合，诱导VEGFR-3酪氨酸激酶磷酸化，引起淋巴管内皮细胞增生，使淋巴管增生或扩张。VEGF-C诱导肿瘤内和周边的淋巴管高度增生，淋巴管的表面积增加，使肿瘤细胞有更多的机会接触淋巴管。VEGF-C还能使外周的淋巴管扩张和淋巴管的通透性增加，使淋巴管周围的组织间隙内压力增加，影响锚丝，牵拉内皮细胞，造成淋巴管腔增大，相互重叠的内皮细胞间连接开放，致使肿瘤细胞和组织间液迅速进入淋巴管发生转移。

3VEGF-C、VEGFR-3在临床应用的意义

3.1VEGF-C在预测淋巴结转移中作用

目前应用免疫组化、原位杂交等不同方法对人类多种原发恶性肿瘤进行临床病理研究表明，VEGF-C在多种原发肿瘤组织中表达增高，且癌组织中VEGF-C表达与淋巴结转移显著相关。国外学者研究发现有盆腔淋巴结转移和淋巴血管间隙侵犯的宫颈癌中EGF-C表达明显增加，是影响盆腔淋巴结转移惟一独立因素。直、结肠癌患者术前内镜活检，和无区域淋巴结转移的患者相比，那些有区域淋巴结转移患者的标本中更常见VEGF-C的表达，多因素分析表明VEGF-C的表达是预测淋巴结转移的一个独立因素。国内学者以多变量分析研究证实VEGF-C的高表达是膀胱癌淋巴结转移唯一的独立影响因素。MRI或CT评估直径<1cm的转移淋巴结常难以准确检测，寻找能够简便准确地预示和检测淋巴结转移的瘤标、分子生物学方法显得尤为迫切。通过比较显示CT(或MRI)较VEGF-C更能准确诊断膀胱癌淋巴结转移；VEGF-C在监测淋巴结转移的敏感性显然较CT(或MRI)高。

3.2VEGF-C与抗肿瘤淋巴管治疗

目前由于对VEGF-C作用机制的不断深入了解，可以通过抑制VEGF-C／VEGFR-3信号通路抗肿瘤淋巴道转移。应用VEGFR-3的可溶性细胞外片断、中和VEGFR-3的抗体、VEGFR-3的低分子量抑制物或者针对VEGF-C或VEGF-D的中和性抗体而实现。VEGF-C促淋巴管生成效应可被一种可溶性的VEGFR-3融合蛋白质抑制。因此，通过对VEGF-C和其受体之间相互作用的阻滞抑制淋巴管生成。最近研究发现小分子的indilinone能特异性地抑制VEGFR-3活性，而对VEGFR-2途径无影响，提示小分子拮抗剂可能成为抗淋巴管生成的另一途径。

参考文献

[1]商嵩山.VEGF—C、VEGFR一3在肿瘤淋巴管生成中作用的研究进展.现代肿瘤医学2011年01月第19卷第01期185-188.

[2]苏川妮.VEGF-C和VEGFR一3在胃癌组织中的表达及临床意义.现代生物医学进展，2011年05月第7期1340-1358.