原发性肾病综合征凝血机制异常及其治疗的研究新进展

原发性肾病综合征凝血机制异常及其治疗的研究新进展

杜嘉怡1郭兆安2（通讯作者）

1.山东中医院大学（济南250011）

2.山东中医药大学附属医院山东省中医院（济南250011）

【中图分类号】Ｒ５８６【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１６）０４

随着各种因素的影响，肾病综合征(nephrotiesyndrome,NS)的发病率明显上升。NS患者常存在不同程度的高凝状态，其血栓栓塞症发生率高达8.5％~38.0％[1]，是NS病人常见的致残和死亡的原因。NS患者血栓形成可能与凝血系统的激活，血小板功能改变，内源性抗凝的减弱，纤溶系统活性降低，利尿剂及糖皮质激素的应用等有关，肾小球凝血系统的激活和内皮功能的损伤也参与发病。鉴于此，本文将对NS凝血机制异常及其治疗的研究进展加以综述。

1.NS凝血机制的异常

1.1NS凝血系统的激活

NS患者存在异常的凝血连锁反应。其大量尿蛋白导致低蛋白血症，而作为大分子物质的凝血因子V、Ⅲ、抗血管性假血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）、纤维蛋白原（fibrinogen，FiB）、α2巨球蛋白，由于其合成量多于丢失量，在血液中的浓度相对增加。Ⅲ因子浓度较健康人增加2~3倍[2]，是静脉血栓形成的重要危险因素。α2巨球蛋白也已被证实其对血液高凝状态的形成有明显影响，这可能与抑制蛋白C（proteinC，PC）、蛋白S（proteinS，PS）的活性，抑制纤溶酶，激活凝血酶有关。另由于血浆白蛋白与FiB呈现负相关，因此，NS患者易合并高纤维蛋白原血症，增多的FiB进而导致纤维蛋白合成增加，还能促进血小板（bloodplatelet，PLT）凝聚，增加血液黏滞度和红细胞聚合力促使NS患者机体达到一个高凝状态。另一方面，由于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）的相对分子量极小，造成其从尿液中大量丢失，同时血管内凝血作用增强促使ATⅢ加速消耗，从而无法抑制凝血酶。上述因素共同导致机体高凝状态的产生。

1.2血小板（PLT）功能的改变

研究表明NS患者的PLT存在功能异常。而NS血栓形成和PLT与血管壁相互作用增加、PLT聚合增强有关。NS患者存在着PLT增多，红细胞变形能力降低，vWF渐增从而促进PLT转运至血管壁能力增强，并增加血小板黏附性。而低蛋白血症，高胆固醇血症，高纤维蛋白原血症等因素可使PLT聚合力增强。

1.3内源性抗凝的减弱

NS患者体内内源性抗凝物质，如ATⅢ、PC、PS随尿蛋白大量排出。正常情况下，ATⅢ通过与凝血因子FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa和凝血酶结合，抑制其活性，从而达到抗凝目的。ATⅢ的缺失与白蛋白浓度小于20g/L有着紧密联系，在研究中发现ATⅢ与肾静脉血栓、肺动脉栓塞有着密切关联。PC使凝血时间延长，致FV,FⅢ因子失活，而阻碍FⅩ的激活。而PS是PC活化的辅助因子。以上内源性抗凝物质减少也对血栓形成有一定的影响。

1.4.纤溶系统活性降低

纤溶系统作为血栓形成的重要参与因素，其功能的减弱在NS患者中较为常见。这与纤溶酶原纤溶酶的前体、纤溶酶原激活抑制剂随尿蛋白大量丢失致浓度降低有关。白蛋白是将纤溶酶原连接至FiB，与组织型纤溶酶原激活物发生纤溶效应的辅助因子，若白蛋白从小便丢失，则会影响纤溶系统的活性。

1.5.其他因素

此外，现在一部分研究集中在肾小球内凝血功能异常上，研究证实NS患者肾脏内存在凝血酶生成和血栓形成。此外，其他一些因素，如利尿剂、糖皮质激素的应用可加剧NS患者血栓形成。至于免疫因素是否对血栓形成有影响，目前尚无确切证据，其易合并血栓的事实在这点上给我们以提示[3]。

2.NS的抗凝治疗

2.1西医治疗

针对NS患者存在高凝状态治疗首先对症治疗原发病，减少尿蛋白，利尿消肿，抑制免疫，患者应注意休息，低盐低脂优质蛋白饮食，适当活动，与此同时，对于白蛋白低于20g/L的患者，尤其是膜性肾病患者，应给予常规的抗凝和抗血小板黏附治疗。常用药物：①普通肝素和低分子量肝素，普通肝素监测活化部分凝血活酶时间在正常的1.5~2.5倍；低分子量肝素在使用4h左右监测抗凝血因子Xa活性。其不良反应为PLT减少，黏膜出血等。②抗血小板黏附药：阿司匹林。常规剂量50~100mg，每天一次口服。③磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫。常规剂量100mg，每天三次口服。不良反应为头痛、胃肠道刺激等。

2.2中医治疗

研究表明，许多中药对改善高凝状态有其独特的优势如益母草活血祛瘀，利尿消肿，研究发现其对PLT凝集、血栓形成以及红细胞聚集均有抑制作用；酒制大黄活血祛瘀，可降低血液黏稠度、抗PLT聚集；其他研究诸如丹参活血祛瘀，可抑制PLT聚集；川芎、赤芍活血祛瘀，能降低血液黏稠度；川牛膝活血祛瘀，兼能补肾，入肾经，引诸药入肾，可使全血黏度、红细胞聚集指数均显著降低等。

另有一些关于中成药治疗NS高凝状态的研究，杨芳[4]等以黄芪注射液联合阿托伐他汀治疗NS患者效果显著，明显优于纯激素治疗，尤其是在改善患者高脂血症、血液高凝状态方面有巨大优势。陶建勋[5]等以血栓通冻干粉针剂配合强的松、环磷酰胺等治疗NS高凝状态、高脂水平效果明显优于应用低分子肝素联合辛伐他汀，并可显著提高白蛋白，对肾脏起到保护作用。

综上所述，造成NS凝血机制异常是多种因素共同作用的结果，但对于其中的某些机制尚不明确，如肾小球的免疫损伤可致凝血活性增强，对肾静脉循环乃至全身产生影响致血栓形成。在治疗方面，中西医各有其优势所在，临床上可采取中西医结合治疗。

参考文献

[1]PincusKJ,HynickaLM.Prophylaxisofthrombocmboliceventsinpatientswithnephroticsyndrome[J].AnnPharmacother,2013,47(5):725-734

[2]ChangH,ChenYM,DunnP.FactorⅧinhibitorassociatedwithnephroticsyndrome[J].Haemophilia,2007,13(6):766.

[3]张炯，刘志红.肾病综合征血栓栓塞症的病理生理学基础[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2010，19（5）：455-459,475.

[4]杨芳，周宏伟.黄芪注射液联合阿托伐他汀治疗原发性肾病综合征的临床观察[J].现代诊断与治疗，2012，23(1)：24-26.

[5]陶建勋，米绪华，樊均明.血栓通冻干粉针剂治疗肾病综合征高凝及高脂状态的临床效果分析[J].西南军医，2008，10（4）：47-48.