噬血细胞综合症病因探讨

噬血细胞综合症病因探讨

夏静

浙江大学医学院附属儿童医院310000

摘要：噬血细胞综合症是一组较为罕见的疾病，它在儿童中发病远高于成人。本研究着重对噬血细胞综合症（hemophagocyticsyndrome，HPS）患者病因进行回顾性分析。

关键词：噬血细胞综合征；儿童；病因

噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），是一组组织细胞增生活化伴有吞噬血细胞现象的一类综合征，以发热、肝脾肿大、全血细胞减少和组织细胞吞噬血细胞等为主要临床特征。无论是原发性或继发性HPS，其发生都是在相关诱发因素（主要为感染等）下，组织细胞（巨噬细胞及树突状细胞等）、NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）过度活化所导致的。

1.资料及方法

噬血细胞综合征患者29例为浙江大学医学院附属儿童医院2005年10月～2009年6月住院患儿。男14例，女15例；年龄0～10岁。诊断均符合HLH的诊断标准[2]，表现为①发热，②脾大，③血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）（血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L），④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症（禁食后三酰甘油≥3.0mmoL／L，纤维蛋白原≤1.5g／L），⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据，⑥NK细胞活性减低或缺乏，⑦铁蛋白>1500g／L，⑧可溶性CD25（slL-2r）≥2400U／mL。符合上述8条中5条即可诊断。据此进行临床统计，并通过血培养、血清病毒抗体检查、活组织检查等方法进行病因学分析。

2.结果

2.1患者情况：

共有29名患者加入本研究，其中男性14名（48.3%），女性15名（51.7%）。年龄为0～10岁，其中<1岁患者5名（17.2%），1～3岁患者7名（24.1%），3～7岁患者11名（38.0%），>7岁6名（20.7%），中位年龄3.6岁。

2.2临床表现：

2.2.1症状体征

首发症状均为高热（超过1周，热型不一）；脾脏肿大23例；淋巴结肿大16例；皮疹12例，为皮肤瘀点。

2.2.2实验室检查

（1）血常规：三系减少16例，二系减少7例，正细胞正色素性贫血24例；白细胞减低（中性粒细胞）23例，血小板减低22例；（2）骨髓常规22例有吞噬现象；（3）脂代谢：23例出现甘油三脂升高；（4）凝血功能：27例做了凝血功能检查，有16例呈低凝状态，纤维蛋白原明显降低。（7）免疫功能：28例做了免疫功能检查，存在免疫功能紊乱，表现为HLH患者CD4+T细胞明显下降，CD8+T细胞明显升高，CD4+/CD8+T细胞比值降低，NK细胞明显减低。

2.3病因学分析

找到明确病因17例，原因不明12例〔见表1）

2.4治疗

在积极治疗原发病的同时给予免疫调节治疗。如感染相关病例给予有效抗感染治疗—细菌感染旱期应用广谱抗生素，并根据药敏结果调整用药；病毒感染者应用阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒治疗。恶性疾病则尽早行全身化疗等。同时应用大剂量激素、环孢霉素、VP16、大剂量丙种球蛋白等进行免疫调节治疗。对症保肝、改善凝血功能、退热等支持治疗。

2.5疗效18例好转，死亡10例，放弃治疗并失访1例。

3.讨论

噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一组组织细胞增生活化伴有吞噬血细胞现象的一类综合征，以发热、肝脾肿大、全血细胞减少和组织细胞吞噬血细胞等为主要临床特征。病情进展迅速，死亡率高。目前认为其发病与免疫机制紊乱有关。[1]HPS是在原有各种遗传性或获得性免疫缺陷的基础上发病，包括原发性（遗传性）和继发性（获得性）两种（见表2）。

HPS的病情发展迅速，若不积极治疗，预后欠佳。故应重视并针对死亡的危险因素，制定相应的防治措施。临床上已表明某些患儿在疾病晚期才出现症状和体征，而且在基因筛查结果明确前，无法鉴别是原发性还是继发性。

继发性噬血细胞综合症原发病因具有多样性：感染性疾病、恶性肿瘤、白身免疫性疾病等。其中感染相关病例占大多数，并以病毒感染为主，最常见的是EB病毒，还有CMV、腺病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、流感病毒、细菌、寄生虫、病原性真菌、支原体和立克次体等[21]。感染导致NK细胞及CTLs杀伤细胞功能受损，抗原物质不能被清除，驱动T细胞及巨噬细胞持续活化。免疫功能正常患者在感染时出现继发性NK细胞及CTLs功能受损机制目前尚不清楚，有可能与高水平细胞因子有关。

恶性肿瘤也能引起继发性噬血细胞综合征，较常见的为B细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤，其次为急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等[2][3]。

发性HLH也与幼年型类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、代谢紊乱（赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多发性硫酸脂酶缺乏症）、组织损伤及某些药物有关，代谢产物起何种作用或对免疫系统有何种影响还不得而知。从组织病理学上不能区分这些紊乱，故统称为抗原呈递巨噬细胞反应增生性紊乱，这些紊乱明显的标志是在网状内皮系统有噬血现象。

原发性噬血细胞综合症如未经治疗将危及生命，预后差，诊断后不治疗患儿的中位存活期小于2个月[4]。1994年国际组织细胞协会推出统一的治疗方案（HLH-94），推荐FHLH患儿在经依托泊甙（VP-16）、糖皮质激素、环孢素A（CsA）及鞘内注射等初始/维持化学-免疫治疗后应尽早行造血干细胞移植（HSCT）。因为单一的接受初始/维持化学-免疫治疗，FHLH患儿病情虽可达到缓解，但是最终仍将复发甚至导致死亡，复发的中位时间约为初始治疗后5.4月[5]。而AnnaCarinHorne[6]和SimoneCesaro[7]各自组织的研究得出HSCT后3年存活率为分别为64%和58.6%，生存率较前明显升高，部分患者的无病生存时间可长达20年。因此初始/维持化学-免疫治疗患儿后行造血干细胞移植（HSCT）是FHLH治愈的关键。此外对FHLH患儿20余年的研究发现FHLH患儿存在多种基因缺陷，更为此类患儿进行HSCT提供了强有力的证据。

参考文献：

[1]G.E.Janka，pisionofHematologyandOncology，Children'sHospital，UniversityofMunich，FederalRepubticofGermany，Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis，EurJPediatr（1983）140：221-230

[2]JaffeES，CostaJ，FauciAS，CossmanJ，TsokosM.Malignantlymphomaanderythrophagocytosissimulatingmalignanthistiocytosis.AmJMed1983；75：741–9.

[3]FaliniB，PileriS，DeSolasI，etal.PeripheralT-celllymphomaassociatedwithhemophagocyticsyndrome.Blood1990；75：434–44.

[4]JankaGE.Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis.EurJPediatr1983；140：221-230.

[5]BlancheS，CanigliaM，FischerA，etal.Treatmentoffamiliallymphohistiocytosis：Chemotherapyorbonemarrowtransplant?PediatrHematolOncol.1989；6：273.

[6]HorneA，JankaG，MaartenEgelerR，etal.Haematopoieticstemcelltransplantationinhaemophagocyticlymphohistiocytosis.BrJHaematol.2005；129：622-630.

[7]CesaroS，LocatelliF，LaninoE，etal.Hematopoieticstemcelltransplantationforhemophagocyticlymphohistiocytosis：aretrospectiveanalysisofdatafromtheItalianAssociationofPediatricHematologyOncology（AIEOP）.Haematologica.2008；93：1694-1701.