免疫调节剂治疗复发性生殖器疱疹的研究进展

免疫调节剂治疗复发性生殖器疱疹的研究进展

王利平程培华蒙坚

王利平程培华蒙坚

(桂林医学院附属医院皮肤科541000)

【摘要】复发性生殖器疱疹的感染、复发与细胞免疫功能紊乱密切相关，因此，病毒的最终清除必须依赖机体免疫功能的恢复，增强机体免疫功能也是预防RGH复发的主要干预方面。近年来许多医务工作者在对本病免疫治疗方面进行了深入研究，并积累了丰富的经验，本文现综述如下。

【关键词】复发性生殖器疱疹免疫功能紊乱免疫调节剂

【中图分类号】R751.05【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）23-0274-02

复发性生殖器疱疹(RGH)常由嗜神经性病原体单纯疱疹病毒2型(HSV-2)引起，但由于性行为的改变，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)引起的GH开始上升[1]，是一种慢性、难治愈、易复发的性传播疾病，影响着全世界数以百万计的人，HSV感染人体后易在骶神经节区长期潜伏[2],当机体抵抗力低时潜伏的病毒易被激活而复发，出现原发部位的成群水疱和（或）融合性糜烂等改变，并已成为事实上终身性疾病，同时也严重影响了患病者的心理健康。患者还具有感染HIV-1的高风险性[3]；在女性患病者中HSV-2可能作为协同因子在宫颈癌变过程中具有一定作用。新生儿还可通过胎盘及产道感染，可致畸高风险，因而在优生学方面具有极大危害性。目前在我国该病的发病率在迅速增长,每年达30%，迄今为止尚无预防复发及阻止诱发的有效疗法。单纯抗病毒药物虽能减轻症状但不能彻底清除神经节区的HSV,而且停药后易导致再次发作；中医药在治疗本病方面也有一定的疗效，但仍不够显著。因此探索一种有效的治疗措施、减少复发,是我们医务工作者的最终目标。

1.RGH的免疫紊乱状态

1.1NK细胞的减少

马黎民[4]等研究发现GH患者的外周血中存在NK细胞数量的减少。而机体NK细胞的减少，不仅削弱了直接对病毒的杀伤作用，还间接减弱了特异性T细胞介导的消除HSV的免疫应答，从而易导致HSV的扩散。

1.2Th1/Th2细胞的“克隆漂移”

根据细胞因子产生的不同和生物学功能的不同，可将CD4＋T细胞分为Th1细胞和Th2细胞，CD8＋T细胞分为Tc1和Tc2细胞。Th1细胞分泌IFN-γ、IL-2、TNF-β，主要介导细胞免疫；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，主要参与体液免疫；Tc1细胞水平以检测IFN-γ为代表；Tc2细胞水平以检测IL-4水平为代表。国内外的较多研究均认为：RGH患者多存在细胞免疫功能的紊乱，在介导细胞免疫反应T细胞亚群中,CD3＋T细胞及辅助性T细胞(CD4＋T)活性下降,CD4＋/CD8＋比例呈倒置状态，Th1型细胞因子浓度逐渐下降，而Th2型细胞因子浓度则逐渐上升，导致Th1/Th2细胞水平失衡，由HSV激发的细胞免疫倾斜漂移于Th2亚群介导的体液免疫[5]，且随病情反复而加剧。

1.3Tc1/Tc2细胞的比例失衡

邓云华等通过研究还发现RGH患者发作期Tc1和Tc2均有下降，以Tc1下降为主，Tc1/Tc2的比例失衡，还发现Tc1、Tc1/Tc2比值越小复发性生殖器疱疹近半年发作次数越多，但与病程无关，提示Tc1、Tc1/Tc2越低，则越易复发。此外，有国外学者发现生殖器疱疹患者产生IFN-γ的能力有所下降，但在急性活动期存在高效价的循环血浆IFN和血细胞自发产生的IFN。Singh等的研究证实，生殖器疱疹患者IFN-γ复发期间有所下降，而IL-10有所升高。

2.RGH的治疗进展

2.1免疫调节剂联合抗病毒药物治疗RGH的进展

有学者研究证明甘露聚糖肽、卡介菌多糖核酸等免疫调节剂联合抗病毒药物能降低RGH的复发率且疗效肯定。卡介菌多糖核酸具有增强细胞免疫能力，不仅能上调外周血CD8+T细胞IFN-γ、IL-12的表达，而且还能促进T细胞的分化、成熟及CD4+、CD8+细胞的活化，还可以使自然杀伤（NK）细胞的活性增强，从而减少RGH的复发。

免疫调节剂联合抗病毒药物既能提高患者的免疫功能，又可抗病毒，从而达到控制病情，减少复发次数的目的，同时不良反应轻，是一种安全有效的治疗措施。

2.2免疫调节剂治疗RGH的现状

应用免疫调节剂如匹多莫德片、肌注α-2b干扰素、铜绿假单胞菌注射液、口服转移因子等在临床治疗RGH中都取得了较好的治疗效果。

铜绿假单胞菌注射液为一全新、高效、广谱、无副作用的免疫调节剂，其配合抗病毒药物治疗RGH已有临床报导。匹多莫德片亦是一个高效、广谱、可靠又安全的免疫调节剂。二者均具有双向调节免疫平衡，比其他免疫调节剂更高效，更广谱，作用更持久的特点，能全面激活机体免疫系统，双向高效调节机体细胞及体液免疫不平衡状态，故对细菌和病毒感染均具有良好的免疫治疗作用。

铜绿假单胞菌注射液是一种通过基因工程技术研制的铜绿假单胞菌生物制剂(PA-MSHA),多项研究证实，PA-MSHA能够激活NK细胞和增强巨噬细胞的活性[6]，并通过维持T淋巴细胞的数量、比例及促进各种细胞因子的分泌等来调节机体的免疫平衡。PA-MSHA不仅能促进树突状细胞(DC)抗原提呈细胞的成熟,增强其协同刺激分子的表达,还能诱导产生IL-2、IFN-C等Th1类型的细胞因子,有效活化T淋巴细胞,并刺激CTL的产生,增强机体的获得性细胞免疫功能;PA-MSHA还可以通过活化DC产生IL-2而间接促进NK细胞的活化,PA-MSHA也能直接诱导NK细胞的活化,从而增强机体的固有免疫，支持人体建立完善的防御体系。张仲苗等研究发现铜绿假单胞菌注射液可增加CD25、CD69的表达,具有一定的免疫增强作用，但对CD4＋/CD8＋无显著影响，也是一种能够安全、可靠及有效地改善RGH患者免疫状态的生物免疫调节剂。

匹多莫德片是一种新型合成的多相广谱免疫促进剂，也是目前唯一能口服的免疫促进剂。研究发现匹多莫德片可以积极地修复CD3+、CD4+百分比的改变,而且能够刺激细胞因子的释放,并促进T细胞的增殖[7]。进而促进IL-4和IFN-γ的合成与释放，使降低的CD4＋T细胞和升高的CD8＋T细胞的比值逐渐纠正紊乱状态，还可以调节Th1/Th2细胞的功能状态，平衡Th1/Th2的比例,使患者从Th2优势状态向Th1优势状态转化。从而刺激机体免疫系统的不同环节来提高免疫功效。张晨虹等研究显示匹多莫德还具有明显提高IL-2水平和降低IL-10水平的功能来调节机体免疫和控制病毒感染复发。匹多莫德在辅助治疗复发性生殖器疱疹过程中疗效肯定，具有恢复被抑制的免疫能力及提高机体细胞免疫功能。并且安全性好,起效快,使用方便,可用于孕妇及儿童,是一种有良好前景的治疗RGH的免疫调节促进剂。

3.结语

综上所述，RGH患者体内免疫细胞功能发生了一系列失衡变化，包括细胞免疫应答低下、免疫抑制或免疫缺陷。复发一直是RGH治疗的一大难题,和其他病毒性疾病一样,单纯抗病毒药物的疗效是有限的,那么，调节机体的免疫状况是核心。因此要从根源上治疗RGH，就需使用免疫调节剂来完善机体的防御体系，使机体免疫系统处于高水平的平衡状态,从而阻断疾病的发生、发展，才能够有效治疗RGH，有效减少RGH的复发次数。因此，应用免疫调节剂治疗RGH具有一定可行性，值得我们医务工作者深入研究。

参考文献:

[1]Kortekangas-SavolainenO,OrhanenE,PuodinketoT,VuorinenT.Epidemiologyofgenitalherpessimplexvirustype1and2infectionsinsouthwesternFinlandduringa10-yearperiod(2003-2012).SexTransmDis.2014.41(4):268-71.

[2]ChentoufiAA,BenmohamedL.Mucosalherpesimmunityandimmunopathologytoocularandgenitalherpessimplexvirusinfections.ClinDevImmunol.2012.2012:149135.

[3]KapigaSH,SamNE,BangH,etal.Theroleofherpessimplexvirustype2andothergenitalinfectionsintheacquisitionofHIV-1amonghigh-riskwomeninnorthernTanzania.JInfectDis.2007.195(9):1260-9.

[4]马黎民,李亚,孙丽.复发性生殖器疱疹患者外周血T细胞亚群和NK细胞检测分析.岭南皮肤性病科杂志.2005.(03):213-214.

[5]陈建华,钟文俊,吴蕊,唐吉云.生殖器疱疹患者血清IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-10水平检测及意义.中国麻风皮肤病杂志.2007.(11).

[6]刘奎杰,赵华,雷三林.铜绿假单胞菌注射液对胃肠道肿瘤患者围手术期NK细胞调节.中南药学.2009.(5):392-394.

[7]ZervoudisS,IatrakisG,PeitsidisP,etal.ComplementarytreatmentwithoralpidotimodplusvitaminCafterlaservaporizationforfemalegenitalwarts:aprospectivestudy.JMedLife.2010.3(3):286-8.

基金项目:广西自然科学基金(2013GXNSFAA019206)桂林科技局攻关项目（2013012010）