米索前列醇舌下含服终止早期妊娠的前瞻性临床分析

米索前列醇舌下含服终止早期妊娠的前瞻性临床分析

林蕾郑玉华潘淑芬李军煜王玉玲

林蕾郑玉华（通讯作者）潘淑芬李军煜王玉玲

（广东省佛山市妇幼保健院妇科528000）

【摘要】目的探讨米索前列醇舌下给药用于药物流产的有效性和安全性。方法采用前瞻性随机对照临床研究，将500例孕龄≤7周要求终止妊娠的孕妇随机分组，米非司酮150mg，分次口服，48小时后研究组舌下含服米索前列醇400μg，对照组口服米索前列醇600μg，之后留院观察6小时。定期随诊，观察治疗结局。结果舌下组与口服组的完全流产率分为94.8%（237/250）及91.2%（228/250），两组比较无统计学差异（P>0.05），但孕囊排出时间舌下组明显短于口服组，而口服组平均用药剂量明显高于舌下组（P<0.01）。舌下组妇女阴道出血量明显少于口服组（P<0.01），但阴道出血持续时间两组比较无显著性差异（P>0.05）。舌下组恶心、呕吐及腹泻的发生率明显低于口服组（P<0.01），其它副反应比较无显著性差异（P>0.05）。结论米索前列醇经舌下给药的药物流产效果优于口服给药，未明显增加副作用，能更好地节约药品资源，值得临床推广。

【关键词】米非司酮米索前列醇舌下含服早期妊娠流产

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）29-0106-02

ProspectiverandomizedcontrolledclinicalstudyofeffectsofsublingualmisoprostolonmedicalabortionLinLei,ZhengYuhua,PanShufen,LiJunyu,WangYuling.MaternalandChildHealthHospitalofFoshan,Foshan528000,Guangdong,China

Correspondingauthor：ZhengYuhuaE-mail:linlei_nf@163.com

【Abstract】Objective:Tostudytheefficacyandsafetyofsublingualmisoprostolinpatientswithmedicalabortion.Methods:fivehundredgravidasupto7weeksgestationwererandomizedintotwogroupsandgiven400μgofmisoprostolsublinguallyand600μgofmisoprostolorally48hourslatercombinedwithMifepristone(150mg).Allwereobservedfor6hoursaftertakingmisoprostolandreturnedforassessmentontime.Results:completeabortionoccurredin94.8%ofwomeninthesublingualgroupand91.2%intheoralgroupshowingnostatisticallysignificantdifference(P>0.05).Themeaninduction-to-abortionintervalsinthesublingualgroupweresignificantlyshorterthanintheoralgroup(P<0.01).Andtheaveragedoseintheoralgroupweresignificantlyhigherthaninthesublingualgroup(P<0.01).Theamountofvaginalbleedinginthesublingualgroupwassignificantlylessthanintheoralgroup.Therewasnosignificantdifferenceintheaverageintervalofvaginalbleedingaftertreatmentbetweenthetwogroups.Andthereweresignificantdifferencesinnumbersofnausea，vomiting，anddiarrheabetweenthetwogroups(P<0.01).Conclusion:Sublingualadministrationofmisoprostolisanalternativemethodformedicalabortionsduetoitshighercompleteabortionrate，lessamountofvaginalbleeding，lessdose，andlesssideeffects.

【Keywords】MifepristoneMisoprostolsublingualadministrationEarlypregnancyMedicalabortion

米非司酮配伍米索前列醇是目前最常用的药物流产方法，因其使用方便、无侵入性而在全世界范围内广泛应用。然而，药物流产后阴道出血时间长、出血量多、副反应重等问题在临床上至今未能得到很好解决，而逐渐成为影响其可接受性的重要原因。长期以来，米索前列醇用于药物流产以口服途径为主，效果有限，国内外学者开始致力于改变用药途径同时减少用药剂量的研究。本文采用前瞻性随机对照研究的方法分析米索前列醇舌下给药用于药物流产的效果。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年11月至2013年3月期间自愿要求行药物流产的健康育龄期妇女。纳入标准：月经周期规则，停经≤49天；理解并自愿参加此研究者。受试者均于服药前1天行阴道B超检查证实为宫内早孕（孕囊直径≤2cm，胚芽≤0.5cm）。排除标准：①对米非司酮或米索前列醇过敏者；②存在禁忌使用米非司酮或米索前列醇的病史或疾病症状；③末次月经血量异常，血红蛋白＜90g/L；④存在宫内节育器；⑤参加本研究前3个月内曾使用药物避孕，本周期曾使用药物紧急避孕。⑥白带常规检查不合格者。⑦超声检查结果与停经天数不符而疑为稽留流产者或有阴道出血疑为先兆流产者。共纳入受试者500例，根据就诊顺序随机交替分配到舌下组及口服组。

1.2治疗方案

第1、2天晨起空腹服米非司酮50mg，8～12小时后再服25mg，第3天晨起给予米索前列醇，对照组空腹顿服600μg，研究组舌下含服400μg，嘱让药片自行溶解，之后留院观察6小时。若2小时后未见孕囊排出，则重复给米索前列醇一次，方法同首次给药，最多重复给药两次。观察内容包括有无恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕等不适，有无阴道排出物及阴道流血情况。嘱患者如腹痛较重或阴道流血多于月经量应及时返院处理。2周后复查尿妊娠试验，必要时行B超检查。持续妊娠者行吸宫术，阴道流血量超过2倍月经量或阴道流血超过14天仍未净者行清宫术。

1.3治疗结局

①完全流产：自行排出孕囊且阴道流血停止，尿hCG转阴。②不全流产：无论何种原因，只要是以清宫手术作为治疗结束者。清出的组织常规作组织学检查。③继续妊娠：超声检查可见孕囊或见胎心搏动，应行负压吸宫术。后2者视为治疗失败。

1.4统计学方法

用SPSS13.0软件统计数据，数量资料结果以均数±标准差（x-±s）表示。因数据不符合正态分布，方差不齐，两组间独立样本数量资料比较采用2IndependentSamplesTests；两组间率的比较采用χ2检验，结果以百分比表示（%）。设双侧检验，P<0.05为差异有显著性意义。

2结果

2.1一般情况

两组妇女的年龄、体重指数、孕次、产次、剖宫产史、停经天数及孕囊直径差异均无统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1两组妇女一般情况比较

2.2临床效果

两组妇女孕囊排出率及腹痛开始时间差别无统计学意义，但孕囊排出时间舌下组明显短于口服组（Z=-9.959，P=0.000）。两组妇女药物流产完全流产率无统计学差异，但口服组平均用药剂量明显高于舌下组（Z=-18.564，P=0.000）。舌下组妇女阴道出血量明显少于口服组（χ2=23.987，P=0.000），但阴道出血持续时间及月经复潮情况均无显著性差异（P>0.05）。见表2。

表2两组妇女药物流产临床效果比较

2.3副反应情况

本研究中未出现过严重不良反应。部分妇女服药前已出现恶心、呕吐等早孕反应，口服米非司酮后加重上述症状，但均能耐受。服用米索前列醇后，舌下组恶心、呕吐加重（χ2=19.481，P=0.000）及腹泻（χ2=4.785，P=0.036）的发生率明显低于口服组，而寒战发生率则高于口服组，但无统计学差异（χ2=2.075，P=0.160），其他副反应比较两组无显著性差异（P>0.05）。见表3。

表3两组妇女药物流产副作用比较

3讨论

3.1米索前列醇舌下给药用于药物流产的优越性

米索前列醇是一种人工合成的PGEI类似物，与胚胎的死亡无直接关系，主要是促进子宫平滑肌收缩，宫口扩张。因此，在药物流产中用于米非司酮之后促进坏死胚胎组织排出从而提高完全流产率。米索前列醇舌下用药可直接由口腔粘膜吸收入上腔静脉而达体循环，使药物迅速发挥疗效而避免首过效应及胃酶的影响，同时舌下丰富的血供及偏中性的口腔环境也使药物溶解吸收更为彻底[1]。Tang等[2]对米索前列醇口服、阴道及舌下不同途径的药代动力学进行了研究，经舌下、口服及阴道用米索前列醇400μg后达到的血药浓度分别为：574.8pg/ml、287.6pg/ml及125.2pg/ml。用药6小时后仍然是舌下途径的AUC最大。研究认为与其它途径相比，舌下途径能更早达到血药浓度峰值，AUC提示有更高的生物利用度。AronssonA等[3]研究了米索前列醇不同用药途径的促宫缩效果，经舌下、口服及阴道用米索前列醇400μg后，开始出现宫缩的时间分别为7.8min、11.5min及19.4min，达到宫缩峰值的时间为39.5min、51.7min及62.2min，服药2小时后子宫肌张力舌下及阴道途径明显高于口服途径。研究认为舌下途径与口服途径一样起效迅速，而且增强宫缩的效果与阴道途径一样持久。因此，可以认为舌下含化是米索前列醇最为迅速有效的用药途径。最近的临床研究[4]也提示与口服途径相比，药物流产舌下含化途径的副反应低，用药剂量低，完全流产率高，患者满意度高。

3.2米索前列醇舌下给药用于药物流产的效果

近几年相关研究报道米索前列醇舌下途径所用剂量400μg及600μg所达的药物流产完全流产率均在90%以上。我们的研究发现，两组妇女使用米索前列醇后出现腹痛的时间无明显差异，推测与两组药物浓度达到可引起子宫肌兴奋阈值的时间相近。两组妇女的孕囊排出率无明显差异，但平均孕囊排出时间舌下组明显短于口服组，说明舌下给药时妊娠组织剥离的更快，孕囊排出后，患者腹痛明显缓解，出血量明显减少。此外，舌下组的完全流产率为94.8%，口服组为91.2%，两组比较无统计学差异，但口服组平均用药剂量明显高于舌下组，舌下组平均每例妇女的用药剂量为432μg，口服组为780μg，舌下组中多数妇女单次给药即可顺利排出孕囊，而口服组中相当一部分妇女需二次甚至三次给药。重复给药增加了治疗的繁琐，也可能因药量过多而增加副反应。

3.3米索前列醇舌下给药用于药物流产的副作用

RaghavanS等[5]进行的前瞻性对照研究中，口服米非司酮200mg后24小时舌下含化或口服米索前列醇400μg，完全流产率及副反应发生率两组相似。在本研究中，舌下组恶心、呕吐及腹泻等消化道反应的发生率明显低于口服组，可能由于舌下含服时进入胃肠道的药量较少，对胃肠道平滑肌的刺激较小所致。舌下组寒战的发生率高于口服组，但差异无统计学意义，可能与血药浓度高有关。服用米索前列醇后出现的恶心、呕吐、腹泻及寒战、手痒的副反应均未行特殊处理而自行缓解。此外，舌下给药时个别妇女反映舌根疼痛，但均能忍受。可见，舌下给药不会引起严重的副反应，若能将口服片剂改良为含服剂型，舌下含服的可接受性可能会更高。

总之，本研究表明，舌下含服米索前列醇用于药物流产具有更好的流产效果,与口服给药相比，孕囊排出更快，阴道出血量更少，能更好地节约药品资源，给药便捷，患者依从性高，未明显增加副作用，因此是一种可供选择的较好的给药方式。但本研究样本量较小，仍需大样本多中心试验进一步观察比较米索前列醇不同剂量及不同给药方式的差异。

参考文献

[1]TangOS，HoPC.Thepharmacokineticsanddiferentregimensofmisoprostolinearlyfirst.trimestermedicalabortion[J].Contraception.2006,74：26-30.

[2]TangOS,SchweerH,SeyberthHW,etal.Pharmacokineticsofdifferentroutesofadministrationofmisoprostol[J].HumReprod.2002,17(2):332-336.

[3]AronssonA,BygdemanM,Gemzell-DanielssonK.Effectsofmisoprostolonuterinecontractilityfollowingdifferentroutesofadministration[J].HumReprod.2004,19(1):81-84.

[4]KushwahDS,KushwahB,SalmanMT,etal.Acceptabilityandsafetyprofileoforalandsublingualmisoprostolforuterineevacuationfollowingearlyfetaldemise.IndianJPharmacol[J].2011,43(3):306-310.

[5]RaghavanS,ComendantR,DigolI,etal.Two-pillregimensofmisoprostolaftermifepristonemedicalabortionthrough63days'gestationalage:arandomizedcontrolledtrialofsublingualandoralmisoprostol[J].Contraception.2009,79(2):84-90.

基金项目：广东省佛山市卫生局科研项目（编号：2012157）