乳腺神经内分泌癌诊断治疗现状

乳腺神经内分泌癌诊断治疗现状

周圣圣刘汉锋

周圣圣（综述）刘汉锋（审校）

（广西医科大学第一附属医院肿瘤内科广西南宁530021）

【关键词】神经内分泌癌乳腺肿瘤肿瘤治疗预后综述

【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）06-0334-02

原发性乳腺神经内分泌癌（neuroendocrinecancerofthebreast，NECB）是一种极为罕见的肿瘤，其发病率仅占全部乳腺癌的0.3%—0.5%，目前NECB的诊断主要根据临床特点、影像学及病理，病理是其诊断的金标准。由于其发病率低、缺乏大样本的随机对照研究，所以目前国内外对于NECB的治疗方式尚无统一的定论，更无相关的治疗指南，本文仅就相关文献对其诊断治疗现状作一综述。

1概述

1.1定义Cubilla和Woodruff于1977年首次报道了8例NECB[1]，1982年Azzopardi将其定义为“嗜银癌”及其变种。2002年Sapino等认为任何表达神经内分泌标记如嗜铬颗粒蛋白A（CgA），嗜铬颗粒蛋白B（CgB），突触素（Syn）超过50％的乳腺肿瘤可归类为原发性神经内分泌乳腺癌[2]。

1.2流行病学特征之前关于NECB的发病率文献报道约在12%-19.5%左右，主要原因是神经内分泌（NE）标记的检测标准不一。随着检测手段的提高、新的NE标记的发现及WHO诊断标准的提出，Lopez-Bonet等[3]和Gunhan-Bilgen等[4]分别回顾性分析了1368例和1845例乳腺癌的标本，发现NECB的确切发病率的约0.3％-0.5％，大多见于绝经后的女性患者，亦可见男性病人。Upalakalin的研究认为NECB患者的平均发病年龄通常比普通乳腺癌患者晚至少十年，中位发病年龄66岁[5]。

1.3发病机制乳腺神经内分泌癌的发病机制不明确，有学者认为乳腺的神经内分泌癌不是起源于导管的内分泌细胞，而是由具有多重分化功能的肿瘤干细胞前体分化为上皮细胞和内分泌细胞的结果[6]，也有学者认为是肿瘤细胞具有内分泌和外分泌功能所导致。而Miremadi等则认为乳腺神经内分泌癌的发生与上皮细胞癌变有关。

1.4病理分型2003年世界卫生组织将其分为4种独立的亚型：实性神经内分泌癌、小细胞/雀麦细胞癌、非典型类癌及大细胞神经内分泌癌。2010年应用表达谱基因芯片技术将乳腺导管癌分为5种分子亚型（luminalA、luminalB型乳腺癌、HER2型、基底样型、正常乳腺样型）[7]，Weigelt等[8]根据基因分析将NECB归类为luminal亚型，众所周知luminal型是乳腺癌中预后最好的类型。

2诊断

通过乳腺钼靶及磁共振来诊断NECB较为困难，目前的研究表明NECB和原发浸润性导管癌在影像学如乳腺钼钯检查和乳腺MRI上的表现并无差别，常表现为类圆形高密度影，无钙化灶，周围有毛刺，常常被误诊为囊肿、纤维腺瘤[5]。空芯针穿刺或细针抽吸活检可以肯定乳腺神经内分泌癌的定性诊断，但还应该进一步区分乳腺是原发性还是继发性，一般说来，需排除肺或消化道等器官来源后方能认为乳腺是原发部位。神经内分泌癌镜下主要是实质性细胞增多，而间质性细胞减少，表现出腺泡样结构或实质性网状结构。免疫组化确定NE的表达是目前公认的诊断NECB的金标准，其中敏感性和特异性最好的神经内分泌标记有CgA，CgB，Syn[6]。其他标记物包括神经元特异性烯醇化酶（NSE），CD56[3]等，还可以通过囊泡病液体蛋白15（Grosscysticdiseasefluidprotein-15，GCDFP-15）来确定原发乳腺神经内分泌癌，GCDFP-15被认为是乳腺癌微转移的是一种血液标志。小细胞癌（smallcellcarcinoma，SmCC）亚型中神经内分泌标记表达是缺失的[9,10]，它只能通过形态学来诊断，而且小细胞癌需与原发性肺癌或皮肤原发性神经内分泌癌鉴别，免疫组化有助于区别两者，通常原发性乳腺神经内分泌癌CK7(+)、CK20(-)[9]，而小细胞肺癌两者均阴性，另外皮肤原发性神经内分泌癌CK7(-)、CK20(+)[11]。大约90%的NECB患者雌激素受体（ER）阳性，75%-80%患者孕激素受体（PR）阳性，小细胞癌患者[12]的激素受体几乎很少表达，而在原发肺神经内分泌肿瘤标本中，ER表达40%，PR表达70%的。值得一提的是超过了48%的NECB患者雄激素受体（AR）阳性，高分化亚型患者的AR和GCDFP双表达的更为常见，而这种双表达多见于老年女性患者[13]。另外NECB患者不表达或几乎不表达HER-2，而所有乳腺癌中约20%的患者HER-2表达。乳腺浸润性导管癌的腋下淋巴结转移约35%（422/1244例），而NCEB的腋下淋巴结转移约20%（6/30例），另有文献报道[12]89例原发NECB，其中包括了11例是SmCC，SmCC组腋下淋巴结转移占60%，远处转移27%，而非SmCC组中26例（33%）腋下淋巴结转移，4例（5%）有远处转移，这表明NECB的腋下淋巴结转移低于浸润性导管癌，但SmCC淋巴结和远处转移较浸润性导管癌和非SmCC亚型更为常见。总之，我们需通过临床、影像学、病理免疫组化甚至PET/CT等资料的结合才能确诊原发性乳腺神经内分癌。

3治疗

现在对于原发性乳腺神经内分泌癌的治疗没有统一的定论，大多数个案报道的关于NECB的治疗模式和普通的导管癌治疗模式相似，都是以手术切除为主联合放化疗及内分泌治疗的综合治疗。有学者认为年龄较大、肿瘤生长缓慢、区域淋巴结无转移的患者可以考虑内分泌治疗，而年轻的有区域淋巴结转移的患者则可从化疗中明显获益。许多过去用在治疗常见的浸润性导管癌的化疗方案都运用在NECB的新辅助化疗、辅助化疗，对于激素受体阳性的患者，在新辅助化疗、辅助化疗或出现转移时可接受内分泌治疗[14,15]，内分泌治疗对乳腺小细胞癌和非小细胞癌都有一定的效果。如潘晓峰等[16]治疗13例NECB无淋巴结转移的患者，他们分别接受了手术、CMF方案化疗（环磷酰胺，甲氨喋呤，氟尿嘧啶）或CAF方案（环磷酰胺，多柔比星，氟尿嘧啶）及内分泌治疗，均未行放疗，五年无病存活率76.9%，病死率15.4%。也有II期临床证实培美曲塞单药[17]或含有紫杉醇的联合方案治疗转移性神经内分泌肿瘤有效。有些针对小细胞肺癌的化疗方案如EP（卡铂+依托泊苷）治疗NECB尤其是小细胞癌亚型较好[14]。Wei等[15]比较了74例NECB患者化疗、内分泌治疗和局部放疗3者间的疗效，这是迄今为止最大型的病例对照研究，结果显示只有内分泌治疗和放疗才有生存获益，而标准化疗预后更差，但都无统计学意义，分析原因可能是：（1）.NECB与肺或胃肠道神经内分泌肿瘤类似，都对化疗抵抗[18]；（2）.样品量小，随访时间短。也有研究表明化疗、内分泌治疗和局部放疗其中的2种或3种治疗模式组合并不优于单一治疗或另外的组合治疗模式，尽管这个研究有其不足之处，但这是迄今为止唯一的比较了NECB和常见浸润性乳腺癌不同治疗策略与预后的研究。另外许多神经内分泌肿瘤都分泌多种激素和血管活性肽，包括胃泌素（促胃液素）、生长抑素、胰腺多肽、5-HT、组胺和速激肽等，今年ASCO上报道了依维莫司联合长效奥曲肽治疗神经内分泌肿瘤[19]及小分子多靶点酪氨酸激酶抑制苏尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤[20]，这些新的靶向治疗对于乳腺神经内分泌癌，尤其是预后差的进展期患者是否可行，有待进一步研究。

4预后

乳腺神经内分泌病灶的分化程度和患者的预后无直接的关系，除非肿瘤细胞超过了50%。不同报道的预后有所不同，有学者认为NECB和常见的乳腺癌的中位发病年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态和预后基本一致[21]。Rovera等[22]则发现除了小细胞亚型外，其他亚型的NECB的总生存期比浸润性导管癌或小叶癌的总生存期长，同样有学者认为乳头状癌或黏液癌比其他亚型患者预后好[13]。Siapno等[13]的研究表明，组织学分级为I级的患者总生存期超过了13年，而组织学分级为3级的患者预后更差，大多数在诊断后的6年内死亡。Tian等[23]的研究进行了预后分析，单因素分析显示组织学分级与预测无远处复发生存期（DRFS）具有相关性，但与总生存期(OS)无关。同样的分析显示肿瘤的大小、细胞核分级、区域淋巴结转移是OS和DRFS的重要预后因素，多因素分析显示淋巴结状态和Ki67指数是OS的独立预后因素[23]。此外，研究还表明ER阳性的患者OS有延长趋势，单因素分析提示ER和PR阳性与患者生存期具有显著相关性[13]。乳腺小细胞癌和小细胞肺癌一样都具有高侵袭性、预后极差，但较后者而言，乳腺小细胞癌的预后要好[24]。另外和浸润性导管癌相似分期同样与预后相关,分期越早预后越好，有研究[23]表明TNM分期为I期、II期、III期和IV期的5年OS分别为100%，75%，80%，而5年DRFS分别为86%，60%，47%，III期或IV期患者比I期、II期患者的DRFS低（p=0.04）。

5总结与展望

原发性乳腺神经内分泌癌是一种罕见的疾病，世界卫生组织2003年将其分为了4个不同的亚型，各个亚型的治疗、预后不同。目前其常见的治疗模式与乳腺浸润性导管癌相似，这些选择看似合理的选择，实际上目前其化疗效果有待进一步验证。相反激素受体阳性的患者在辅助治疗或转移后治疗时选择内分泌治疗将获益。总之，现在对于原发性乳腺神经内分泌癌的诊断及治疗仍有许多待解决的问题，如所有的研究都是将NECB作为一个整体而没有根据不同的亚型选择不同的治疗策略型，而且由于该疾病的发生率低，截至目前仍缺乏大型的前瞻性的随机对照研究分析各治疗模式和预后的关系，因此我们任重而道远。

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