白介素-12在肿瘤治疗中研究

白介素-12在肿瘤治疗中研究

冯斐冯喜英

（青海大学附属医院；青海西宁810000）

白介素12(Interleukin-12IL-12)是调节宿主免疫反应的关键分子，具有多种免疫调节功能的促炎症细胞因子。由美国的Kobayashi等[1]发现，主要由巨噬细胞产生，可诱导外周血细胞、T细胞、NK细胞产生γ－干扰素。近年来，IL-12基因多态性被认为是促成多种恶性肿瘤发生的危险因素，如宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、大肠癌等。

IL-12由p35和p40两个亚基连接的组成的异二聚体蛋白。IL-12与其受体IL-12R结合发挥生物学作用，IL-12R主要存在于T细胞与NK细胞表面，由β1、β2链组成：IL-12Rβ1为IL-12信号转导所必需；IL-12Rβ2与IL-12结合力强，决定对IL-12的反应性，与β1链结合时可提高受体亲和力。两条链同时参与信号传导的正常进行[2]。

IL-12通过NK细胞及T细胞来发挥免疫作用：

1、IL-12是激活NK细胞效应最强的细胞因子,在机体感染早期，一方面IL-12直接作用于NK细胞、T细胞上的IL-12Rβ受体，通过激活激酶JAK信号转导及转录活化因子STAT4的信号途径实现刺激NK细胞的增值、活化，诱导机体产生IFN-γ，使NK细胞毒性增强，抑制早期病毒复制。另一方面，IL-12可以促Th0细胞向Th1方向分化成熟,诱导Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，增强Th1型细胞因子应答及引起细胞免疫[3]。同时，Th1细胞通过CD40/CD40L途径诱导抗原提呈细胞（APC）分泌IL-12，形成高效的正反馈调节机制来增强Th1的应答，使得T淋巴细胞被激活，从而病情发展得以控制[6]。而随着炎症刺激时间的不断延长，IL-12通过对STAT信号通路的3个微小RNA（miＲ132、miＲ212和miＲ200a）的上调表达，特异性的使得其通路负调控表达使JAK/STAT4信号通路受阻，负反馈使得IL-12减少，产生IFN-γ减少，从而诱导NK细胞凋亡[4]。

2、血管生成是肿瘤生长和转移的核心，随着肿瘤生长并变得缺氧，肿瘤细胞分泌大量的促血管生成生长因子，同时没有有效的抗血管生成因子，从而引起血管不受控制的生长并促进肿瘤进展。在多种临床前抗肿瘤动物模型实验中，证明IL-12不仅增强宿主免疫细胞的浸润和功能，更令人惊讶的是，抑制了肿瘤内新生血管的发展[5]。IL-12在肿瘤微环境中除延迟肿瘤生长外，还引起了脉管系统的深刻形态学变化，抑制肿瘤血管上的血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）。结果发现在肿瘤细胞内IL-12通过刺激T细胞免疫产生的IFN-γ以两种方式抑制VEGFR3的表达：直接作用于肿瘤血管内皮细胞和作用于肿瘤浸润淋巴细胞间接改变内皮细胞的VEGFR3表达[6]。

基于这种能力，表明IL-12在抗肿瘤治疗中有巨大的潜能，对IL-12治疗肿瘤的研究热度从未停止过。在临床前研究和动物模型中IL-12治疗癌症的效果令人鼓舞，但其毒副作用阻碍了临床应用发展。上世纪90年代，旨在确定对IL-12治疗最易感的肿瘤、最大耐受剂量的以及最佳治疗方案。结果表明IL-12其治疗指数非常狭窄并且有严重的毒副反应。用初始安全剂量的IL-12可以后显著抑制肿瘤细胞，但随着时间以及剂量的增多，导致血液中IL-12诱导的IFN-γ浓度的适应性的逐渐下降，出现全身性类流感样症状，并且出现难以控制的骨髓、肝脏毒性。考虑到IL-12的高毒性，近年来修订其使用策略。通常IL-12的疗法可以分为三类：（1）活性非特异性免疫治疗，旨在激活主要抗原反应的先天机制，例如单独使用IL-12或与化疗联合应用或单克隆抗体；（2）主要针对刺激适应性抗肿瘤反应的活性特异性“疫苗”方法，例如，使用IL-12作为肿瘤细胞或肿瘤抗原衍生肽的佐剂；（3）基因治疗，包括细胞过滤治疗。现大多数临床试验仅限于IL-12在瘤内、局部治疗，这种做法不仅是避免毒性作用，更是诱导特异性抗肿瘤机制。

鉴于上述临床研究的乐观结果，在改进的临床前试验IL-12的肿瘤免疫治疗可以在癌症患者中产生有意义的治疗效果。

[1]SternAS,PodlaskiFJ,HulmesJD,etal,PurificationtohomogeneityandpartialcharacterizationofcytotoxiclymphocytematurationfactorfromhumanB-lymphoblastoidcells[J].ProcNatAcadSciUSA,2009,105(17):6808-6812.

[2]HoentjenF，SartorRB,OzakiM，etal．STAT3regulateNFKappaBrecruitmenttotheIL-12p40promoterindendriticcells[J].Blood，2005，105(2):689.

[3]SzabSJ,DigheAS,GublerU,etal.RegulationoftheIL-12Rbeta2subunitexpressionindevelopingThelper(Th1)andTh2cells[J].JExpMed,1997,185:187824.

[4]袁慧，叶冬青．JAK/STAT信号通路与系统性红斑狼疮[J].中华疾病控制杂志，2010，14(8):787790．

[5]ElizabethW,Sorensen,ScottA.Gerber,JohnG.Frelinger,andEdithM.Lord.IL-12SuppressesVascularEndothelialGrowthFactorReceptor3ExpressiononTumorVesselsbyTwoDistinctIFN-γ–DependentMechanisms[J].Immunol.2010Feb15;184(4):1858–1866.

[6]FilhoA.Longatto,MartinsA,CostaSM,SchmittFC.VEGFR-3expressioninbreastcancertissueisnotrestrictedtolymphaticvessels[J].Pathol.Res.Pract.2005;201:93–99.