培美曲塞联合奈达铂治疗晚期卵巢癌的临床分析

培美曲塞联合奈达铂治疗晚期卵巢癌的临床分析

于韬刘太锋*

徐州市第一人民医院（江苏徐州221002)

[摘要]目的:探讨培美曲塞联合奈达铂治疗复发性卵巢癌的疗效。方法:选择我院收治的卵巢癌晚期患者100例，随机分为两组，观察组50例,给予培美曲塞+奈达铂联合化疗；对照组50例,给予顺铂+环磷酰胺联合化疗。观察两组疗效及不良反应。结果:所有患者化疗次数超过2个周期，治疗结束后观察组总有效率78.0%，对照组总有效率38.0%。经χ2检验,差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者毒副作用比较P>0.05,差异无统计学意义。结论:培美曲塞联合奈达铂方案治疗复发性卵巢癌效果好,不良反应轻,值得临床应用。

[关键词]卵巢癌；培美曲塞；奈达铂；化疗；疗效；毒性反应

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中居第三位，病死率高居妇科恶性肿瘤之首,近年来其发病率不断上升。因其发病隐匿，早期诊断率较低，70%~80%的患者确诊时已是晚期(Ⅲ期+Ⅳ期)。卵巢癌治疗原则是最大限度地进行肿瘤减灭术及术后采用以铂类药物为主的联合化疗【1】。卵巢癌复发及其对化疗药物耐药是影响患者预后的主要因素。紫杉醇类药物联合卡铂作为卵巢癌的“标准一线治疗方案”受到临床的广泛认可,但仍有40％～60％的病人在化疗后复发,需要采用“二线化疗方案”继续治疗【2】。对铂类药物耐药是导致卵巢癌治疗失败、病死率居高不下的主要原因。目前,临床上对铂类药物耐药的复发性卵巢癌尚无标准治疗方案,这类病人往往曾使用过吉西他滨、脂质体阿霉素、拓扑替康等二、三线抗肿瘤药物,故治疗比较困难。我院应用新一代新型抗叶酸抗代谢化疗药培美曲塞联合奈达铂治疗对铂类药物耐药的复发性卵巢癌,取得了较好疗效,现报道如下。

1、资料与方法

1.1病例选择:选择2009年1月～2014年12月我院肿瘤内科和妇产科收治的卵巢癌患者100例为研究对象,年龄46～72岁,平均56.5岁。病理确诊为原发性上皮性卵巢癌。所选患者均行卵巢癌肿瘤细胞减灭术后或复发转移及化疗耐药。临床分期：FIGOIII期90例,Ⅳ期10例。分组：观察组50例,给予培美曲塞（山东齐鲁制药有限公司生产）+奈达铂（江苏奥赛康药业股份有限公司）联合化疗；对照组50例,给予顺铂+环磷酰胺联合化疗。手术病理按国际妇产科联盟(1995年)的标准进行分期。两组患者在年龄、临床化验指标、KPS评分、手术病理分期等一般临床资料方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法:观察组采用培美曲塞500mg/m2,第1天静脉滴注，约15-20分钟；奈达铂80mg/m2，第一天静脉滴注。治疗前给予预服药物叶酸40ug/d，每天1次，连用3周；维生素B121000ug肌肉注射，及地塞米松。21天为1个周期，间隔3周继续下一个疗程。对照组采用PC方案：环磷酰胺800mg/m2，第一天静脉冲入，顺铂60～70mg/m2,静脉滴入。两组患者均间隔3周为1个疗程，同时给予保肝、止吐、护胃等支持治疗。

1.3疗效和毒性判定标准

1.3.1疗效标准：每2周期化疗后评价疗效1次，根据CT测量病灶的最大直径判断疗效，参照RECIST标准评定【3】,完全缓解(CR):所有可测病灶完全消失，至少维持4周。部分缓解(PR):基线病灶最大径之和缩小至少30%，至少维持4周。无变化(NC):基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD。进展(PD):基线病灶最大径之和增加20%或出现新病灶。其中总有效率RR=CR+PR。

1.3.2毒副作用：按WHO规定分级标准[4]分为0～IV级。

1.4统计学处理:采用SPSS16.0软件处理数据，计数资料采用χ2检验，计量资料采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1近期临床疗效比较：所有患者化疗次数超过2个周期，治疗结束后观察组50例完全缓解8例,部分缓解31例,疾病稳定7例,疾病进展4例,总有效率78.0%。对照组50例完全缓解2例,部分缓解17例,疾病稳定20例,疾病进展11例,总有效率38.0%。经χ2检验,P<0.05,差异有统计学意义。表明培美曲塞联合奈达铂化疗治疗晚期卵巢癌近期疗效优于顺铂联合环磷酰胺。见表1。

表1：两组患者近期临床疗效比较【n（%）】

3.讨论

近年来,尽管随着各种检查与诊断手段的不断改进和治疗方法的不断完善,但卵巢癌的发病率和病死率仍呈上升趋势。因缺乏有效的早期筛查手段,确诊时70%病例已属晚期。卵巢癌的标准治疗以手术为主、术后联合辅助化疗,手术的目的是切除肿瘤病灶,尽可能的使残余肿瘤病灶缩小,以实现满意的肿瘤细胞减灭术[1]。通过手术治疗和术后化疗，60%-80%的患者一线治疗后能获得临床完全缓解，而晚期卵巢癌患者70%将复发或转移，需要接受挽救性治疗[5]。针对复发性卵巢癌患者，二线药物的选择至关重要。

培美曲塞中文名力比泰，主要成份为培美曲塞二钠，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月，美国FDA批准培美曲塞与顺铂联合使用来治疗一种少见的肿瘤---恶性胸膜间皮瘤；同年8月，FDA批准其用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)的二线治疗[6,7]。体外研究显示[8]，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。奈达铂的显著优点水溶性是顺铂的10倍，用药期间无需水化，具有抗瘤谱广，肾毒性及胃肠道副反应较低的优点[9]。

本组研究结果显示,培美曲塞联合奈达铂化疗治疗晚期卵巢癌方案总有效率78.0%,顺铂联合环磷酰胺方案总有效率38.0%，两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者毒副作用比较P>0.05,差异无统计学意义。可见，培美曲塞联合奈达铂化疗治疗晚期卵巢癌疗效优于顺铂联合环磷酰胺方案,不良反应轻,值得临床推广使用。本研究所纳入病例数量较少,可能在不同程度上存在一定的选择偏倚。因此在随后的研究当中,需要增加样本含量进一步分析,从而为研究提供更加有力的依据。

参考文献

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[2]王巧琳，邓皖利，陆明.培美曲塞联合洛铂治疗复发性晚期卵巢癌的疗效及生存质量评价[J].中国药业,2015,24(19):3-5.

[3]漆辉雄，杜珂.培美曲塞联合奈达铂治疗复发卵巢癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2013,21(12):2791-2792.

[4]杨宝峰.药理学[M].第七版.北京：人民卫生出版社，2012:26-27.

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[7]邢珊珊，罗以.培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].医学临床研究，2015，32（1）：199-201.

[8]高波，郭昭丽，刘岩峰.培美曲塞治疗复发性卵巢癌的临床观察[J].药学服务与研究，2014,14（3）：187-191.

[9]刘卓.培美曲塞联合奈达铂治疗复发性卵巢癌的疗效研究[J].河北医学，2015,21（4）：578-580.