单核细胞趋化蛋白3研究进展

单核细胞趋化蛋白3研究进展

孔令爽柴克霞(通讯作者)

（青海大学附属医院风湿免疫科青海西宁810000）

【摘要】单核细胞趋化蛋白3（MonocyteChemotacticProtein3，MCP-3）属于趋化因子家族中CC亚家族成员之一。近年来研究证实，MCP-3是重要的炎性趋化因子，机体在炎症等因素刺激下，单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，成纤维细胞，肿瘤细胞，气道平滑肌细胞等均可被诱导分泌MCP-3。其在机体防御、组织修复、血管增生、抗肿瘤等多种疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。本文简要的综述MCP-3及其相关疾病的研究进展。

【关键词】单核细胞趋化蛋白3；受体；炎性反应；疾病

【中图分类号】R39【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）26-0011-02

ResearchDevelopmentsofMonocyteChemotacticProtein-3KongLingshuang,ChaiKexia.

DepartmentOfRheumaticImmunology,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China

【Abstract】MonocyteChemotacticProtein3（MCP-3）belongstothefamilyofonefactorCCchemokinesubfamilymembers.RecentresearchindicatesthatMCP-3isanimportantinflammatorychemokine.Underinflammationandotherfactorstostimulateinthebody,monocytes,macrophages,endothelialcells,fibroblasts,tumorcells,airwaysmoothmusclecellscanbeinducedtosecreteMCP-3.Itplaysanimportantroleintheoccurrenceanddevelopmentofhostdefense,tissuerepair,vascularproliferation,anti-tumor.HereistomakeareviewonthemolecularbiologyanditsclinicaldiseaseofMCP-3anditsreceptor.

【Keywords】Monocytechemotacticprotein3;Receptor;Inflammatoryresponse;Disease

单核细胞趋化蛋白3（MonocyteChemotacticProtein3，MCP-3）,是单核细胞趋化蛋白（monocytechemoattractantprotein，MCPs）家族中的一种碱性蛋白，最初是在1992年从人骨肉瘤细胞系培养上清液中纯化出的有单核细胞趋化功能的一种蛋白。MCP-3是MCPs家族中最多态性的趋化因子。研究表明，单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，成纤维细胞，肿瘤细胞，气道平滑肌细胞均可被诱导分泌MCP-3。MCP-3是单核和巨噬细胞等多种细胞强有力的激活和趋化因子，并参与多种疾病的发生发展。

1.基因组学

MCP-3基因定位于人17q11.2-q12号染色体上，全长2017bp，包含76个氨基酸残基。MCP-3的氨基酸序列有71％与MCP-1同源，但MCP-3的二聚体折叠象包含αβ发夹结构。MCP-3启动子含有激活蛋白-1（AP-1），E26transformation-specific(ETs)等转录因子的结合序列，前者位于转录起始位点上游-37bp，促进转录；后者位于转录起始位点上游-190到-172bp之间，抑制启动子。MCP-3含有三个外显子和两个内含子。其中第一外显子包括5’-UTR,N端信号序列（由23个氨基酸残基组成）及成熟MCP-3的N段2个氨基酸残基；第二个外显子编码成熟MCP-3的3～42氨基酸残基；第三外显子编码成熟MCP-3的C端3’-UTR。后者包含了一个或多个血管紧张素（AT）丰富的序列，以及多聚腺苷酸信号。[3]

2.MCP-3的分子生物学特性

2.1趋化作用

MCP-3的趋化作用可作用于多种靶细胞，包括中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，自然杀伤细胞（naturalkiller，NK），树突状细胞（dendriticcell，DC），淋巴细胞和单核巨噬细胞等，尤以单核巨噬细胞为主。OkadaM[6]等在对人的神经胶质瘤细胞系的研究中发现，大部分细胞系主要表达MCP-3，而不是MCP-1，并且能促进与肿瘤相关的巨噬细胞向肿瘤组织中浸润，而MCP-1没有这种作用,巨噬细胞亦能通过分泌多种血管形成调节因子促进血管生成。

2.2钙离子内流

MCP-3还可引发钙离子内流，从而使胞内钙离子浓度升高。钙离子为胞内重要的第二信使，其胞内浓度的增高对于推动细胞内信号转导从而引发一系列生物学效应具有重要作用[3]。

2.3血管新生

国外研究证实，MCP-3可在内皮细胞表达，并可诱导单核细胞和成纤维细胞中的IL-1/P2，TNF-a，INF-r和脂多糖参与炎症疾病的发展过程[7]。HongInseo等[8]研究发现，在血管内皮细胞和新生的毛细血管周围可见MCP-3阳性表达，说明MCP-3可能参与了牙髓组织慢性炎症的修复过程。而陈劲松等[9]研究发现，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）表达MCP-3，MCP-3可诱导HUVECs凋亡，且可能部分通过P13K信号通路影响HUVECs功能。因此，MCP-3在不同阶段对内皮细胞可能具有双重作用。

进一步研究发现，TNF-α、IL-1β、IFN-γ等使血管平滑肌细胞表达MCP-3明显增加，MCP-3又可以诱导人血管平滑肌细胞增殖，而平滑肌细胞增殖与粥样硬化形成和血管内膜增厚有密切关系[10]。

3.MCP-3与疾病的关系

3.1MCP-3与变态反应性疾病

研究表明，在Ⅰ型变态反应中除了有组胺介导的速发相反应之外，还存在以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润的迟发相反应，其中肥大细胞是迟发相反应的主要启动细胞，Th2细胞及其细胞因子起调控作用。嗜酸性粒细胞是迟发相变态反应的持续因子，嗜酸性粒细胞在局部皮损中的浸润与CC型趋化因子有密切的关系。嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)、RANTES和MCP-3等趋化因子为嗜酸性粒细胞强有力的趋化剂[11]。因此，他们在多种细胞的趋化、活化及随之的炎症递质释放方面起着重要的作用。多项研究已证实在慢性自发性荨麻疹[11]、过敏性鼻炎[12]、变异性哮喘[13]等变态反应疾病的发生发展过程中都有MCP-3参与并发挥重要作用。

3.2MCP-3与心脏疾病

MCP-3参与某些心脏疾病的发生发展过程，比如病毒性心肌炎，有研究报道，MCP-3与病毒性心肌炎的发生密切相关，同时当MCP-3被其他生物酶裂解时，会恶化心肌细胞炎症程度。这说明MCP-3在某种程度上发挥了其募集白细胞的趋化作用，激发细胞免疫，抵抗防御炎症的发生发展过程[14]。另外，有学者研究发现，MCP-3能够刺激血液循环系统中血管形成细胞的迁移，提示MCP-3可能在心肌细胞修复的过程发挥了促进作用[15]，提示MCP-3可能在炎性反应的过程中具有两重作用。另外，近年来研究报道MCP-3与动脉粥样硬化斑块的形成[10]密切相关。

3.3MCP-3与肝脏疾病

近年来研究发现，肝内基质细胞衍生因子α/CXC趋化因子受体4（即SDF-1α/CXCR4）配体受体轴可以介导骨髓间充质干细（Bonemarrowmesenchymalstemcells，MSC）胞向肝内聚集并诱导其向肝细胞和胆管细胞分化[16]，MSC具有修复多种受损组织的能力，它能向各种器官的损伤部位迁移。据报道，SDF-1α只在组织损伤后早期对干细胞起到趋化作用，与组织损伤后不久受损部位SDF-1α表达上调有关[17]。HUANGYong-ping等[18]研究证实，在肝脏损伤时，比如肝纤维化和肝硬化，MCP-3表达上调可促进MSC向肝脏迁移,随着肝损伤程度的加重，MCP-3的浓度亦在上升，在肝纤维化时处于高表达状态，提示在此病理状态下有更多的MSC迁移至肝脏参与损伤修复，符合临床上肝纤维化具有可逆性的特点；肝硬化时，肝内MCP-3表达水平与肝纤维化组比较有下降趋势，这可能是肝硬化时肝修复损伤能力较肝纤维化时低下的结果。

3.4MCP-3与肿瘤性疾病

炎性细胞浸润是机体抵抗肿瘤一个重要的组织学标志，肿瘤局部的炎症反应可吸引不同类型的白细胞，其中许多细胞如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、自然杀伤细胞等，都可以杀伤肿瘤细胞。而且炎症细胞还能产生NO和自由基，对肿瘤细胞也有毒性作用。由于趋化因子在炎症反应中起重要作用，因此研究发现MCP-3介导非特异性免疫反应从而发挥对肿瘤生长的抑制作用，且活化的CD4、CD8、NK细胞对MCP-3抗肿瘤作用是必不可少的[19]。近期研究也表明，MCP-3基因具有抗肿瘤的作用，并在肿瘤的发生发展中可减缓肿瘤细胞的生长，产生抗肿瘤效应[20-21]。

4.展望

MCP-3作为MCPs家族中最多功能的趋化蛋白，近年来成为国际医药界研究的热点，它参与机体防御、机体修复、血管发生、抗肿瘤等疾病的发生发展过程。然而，国内关于MCP-3的多态性研究并不多见和深入，比如关于探讨MCP-3参与调控多种血管新生因子表达及调控新生血管的作用机制的研究等等，因此进一步研究MCP-3的基因结构、生物学功能与其相关受体的作用及下游信号通路，明确单核细胞趋化蛋白3的多态性，对阐明很多疾病的发病机制、病理表现及提出新的治疗路径是很重要的。

【参考文献】

[1]VanCaillieE,VanDammeJ.OpdenakkerG,etal.TheMCP/eotaxinsubfamilyofCCchemokines[J].CytokineGrowthFaxctor.1999,10(1):61-86.

[2]OkadaM,SaioM,KitoY,etal.Tumor-associatedmacrophage/microgliainfiltrationinhunmangliomasiscorrelatedwithMCP-3,butnotMCP-1.IntJOncol,2009,34(6):1621-1627.

[3]A.Dezerega,C.Osorio,J.Mardones,etal.Monocytechemotacticprotein-3:possibleinvolvementinapicalperiodontitischemotaxis[J].InternationalEndodonticJournal,2012;43;902-908.

[4]HongInseo,张志民.单核细胞趋化蛋白3(MCP-3)在牙髓中的免疫组化研究[J].吉林大学学报,2015,4,11-15.

[5]陈劲松,张波,潘从泽等.MCP-3对人脐静脉内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1、TF/TFPI及其凋亡的影响[J].JSouthMedUniv,2013,33(1):86-92.

[6]FuY,MaD,LiuY,etal.TissuefactorpathwayinhibitorgenetransferpreventsvascularsmoothmusclecellproliferationbyinterferingwiththeMCP-3/CCR2pathway[J].Laborinvest;ajournaloftechnicalmethodsandpathology,2015,95(11):1246-1257.

[7]石春蕊,熊潇,王敏,等.慢性自发性荨麻疹患者血清RANTES和MCP-3的水平检测及其意义[J].临床皮肤科杂志,2015,44(9):548-550.

[8]PericA,SotirovicJ,Spadijier-MirkovicC,etal.Nonselectivechemokinelevelsinnasalsecretionsofpatientswithperennialnonallergicandallergicrhinitis.IntForumAllergyRhinol.2015,12(17):111-117.

[9]ByungLaePark,LyoungHyoKim,YooHyunChoi,etal.AssociationAnalysisofMonocyteChemotacticProtein-3(MCP-3)PolymorphismswithAsthmaticPhenotypes,JournalofBiochemistryandMolecularBiology.2005,38:77-81.

[10]WestermannD,SavvatisK,LindnerD,etal.ReducedDegradationoftheChemokineMCP-3byMatrixMetalloproteinase-2ExacerbatesMyocardialInflammationinExperimentalViralCardiomyopathy.Circulation.2011,124:2082-2093.

[11]BousquenaudM,SchwartzC,LeonardF,etal.MonocyteChemotacticProtein-3isahomingfactorforcirculatingangiogeniccelles[J].CardiovascRes.2012,94(3):519-525.

[12]HATCHHM,ZHENGD,JORGENSENML,etal.SDF-1alpha/CXCR4:amechanismforhepaticovalcellactivationandbonemarrowstemcellrecruitmenttotheinjuredliverofrats[J].CloningStemCells,2002,4(4):339-351.

[13]RATAJCZAKMZ,MAJKAM,KUCIAM,etal.ExpressionoffunctionalCXCR4bymusclesatellitecellsandsecretionofSDF-1bymuscle-derivedfibroblastsisassociatedwiththepresenceofbothmuscleprogenitorsinbonemarrowandhematopoieticstem/progenitorcellsinmuscles[J].StemCells,2003,21(3):363-371.

[14]HUANGYong-ping,LIAOCai-xian,LIAOXin-xin,etal.ExpressionofHumanmonocytechemoattractantprotein-3indifferentdegreeofimpairedlivertissue[J].ChinaJournalofModernMedicine,2010,20(12):1822-1828.

[15]李方,王字玲,J.Rommerlaere,等.趋化因子LD78β和MCP-3的抗肿瘤效果和诱导的免疫反应[J].中国肿瘤,2008,17(1):48-51.

[16]DempeS,LavieM,StruyfS,etal.AntitumoralactivityofparvovirusmediatedIL-2andMCP-3/CCL7deliveryintohumanpanereaticcancer:inplicationofleucoeyterecruiment[J].CancerImmunolImmunother.2012,61(11):2113-2123.

[17]ChoYB,LeeWY,ChoiSJ,etal.CCchemokineligand7expressioninlivermetastasisofcoloreactalcancer[J].Oncolrep.2012,28(2):689-694.