结直肠癌患者血清CEA、CA199的表达与肝转移的多因素分析

结直肠癌患者血清CEA、CA199的表达与肝转移的多因素分析

王雷

长沙市中心医院检验科湖南长沙410005

【摘要】目的探讨结直肠癌患者血清CEA、CA199的表达，及其与结直肠癌肝转移的关系。方法回顾性分析桂林医学院附属医院2012年1月至2013年1月收治的180例结直肠癌患者，将其分为肝转移组和非肝转移组，检测结直肠癌肝转移组和非肝转移组血清CEA、CA199的表达，分析二者的表达与结直肠癌肝转移的关系。结果本组血清CEA、CA199阳性的结直肠癌患者占同期结直肠癌患者的62.8%及48.3%，二者的表达与患者的年龄、性别、病程、肿瘤的大小、肿瘤的部位无明显相关（P>0.05），而与肿瘤的浸润深度、分化程度具有显著的统计学差异（P<0.05）；同时我们发现CEA及CA199的表达与结直肠癌患者肝转移具有明显的统计学相关性（P<0.01），并且联合检测血清CEA及CA199的表达对于预测结直肠癌患者的肝脏转移更具有统计学意义；通过对180例患者进行生存分析提示：联合检测CEA与CA199的表达对于预测结直肠癌肝转移患者的生存期更有价值（P<0.05）；多因素分析提示血清CA199、肿瘤分化程度、淋巴结分期是患者总生存期的独立预后因素。结论结直肠癌患者血清CEA、CA199表达与肝转移明显相关，血清CEA、CA199的高表达可能预示结直肠癌的肝转移风险增高，联合检测血清CEA、CA199对预测结直肠癌肝脏转移更具有一定的指导意义；血清CA199、肿瘤的分化程度、淋巴结分期为结直肠癌肝转移患者总生存率的独立预测因素。

【关键词】CEA；CA199；结直肠癌；肝转移

结直肠癌是目前临床上常见的恶性肿瘤之一，结直肠血液回流的解剖学决定了远处转移部位是肝脏[1]。在肝转移中，约20％的结肠癌患者在疾病初诊时就存在肝转移，还有约35%的患者将在后续治疗中逐渐发生肝转移[2]。近年来，随着筛查力度的增强，结直肠癌的早期诊断率得以提高，相应的结直肠癌患者的死亡率较前有所下降，肝转移是影响结直肠癌患者预后的重要因素[3]，目前其转移机制尚未完全明了，因此提前预测结直肠癌的肝脏转移成为广大专家学者研究的方向。近年来研究发现部分结直肠癌患者血清CEA及CA199明显升高，Gold[4]等人于1965年率先报道血清CEA、CA199与结直肠癌之间可能存在相关性，CEA是一种酸性糖蛋白，而CA199是低聚糖肿瘤相关糖类抗原，是一种神经甙脂蛋白，在血清中以黏蛋白形式存在，二者作为胃肠肿瘤预后评估较好的肿瘤标记物得到我们的关注。本研究回顾性分析180例结直肠癌患者，检测其血清CEA及CA199的表达情况，分析其与结直肠癌肝脏转移的关系。

1资料与方法

1.1一般临床资料

选择2012年1月至2013年1月期间桂林医学院附属医院收治的结直肠癌患者。入选标准：1所有结直肠癌病例均经过术后病理确诊；2肝转移病例均经过影像学等检查手段证实；3资料完整可靠。排除标准：1既往有恶性肿瘤史；2肝转移为原发性肝脏肿瘤；3拒绝接受手术治疗；4术前未接受血清CEA及CA199检测。4.其他转移的患者。180例患者均采用全自动化学发光分析仪检测血清CEA、CA199值。180例患者中，其中60例有肝脏转移，33例为同时性肝转移，27例为异时性肝转移，全组男性91例，女性89例，年龄以50岁为界，小于50岁组16人，大于等于50岁组164人；肿瘤直径以5cm为界，<5cm者94例，≥5㎝者86例；肿瘤位于直肠106例，位于结肠74例；肿瘤的分化程度：低分化27例，高、中分化153例，所有病例均行手术治疗，其中结直肠癌根治术156例（开腹根治术48例，腔镜下根治术108例），姑息切除术24例，患者术后行规范性放化疗等治疗。

1.2随访

通过对患者复诊和电话、信件及电子邮件方式进行随访。术后随访期间，患者定期来院行血清肿瘤标记物等检查，术后1年内每3个月1次随访，3年内每6个月1次，以后每年一次。随访开始时间为患者确诊为大肠癌的时刻，截止日期2017年1月31日，患者生存期为受试对象确诊至死亡的时间，受试对象死亡则终止，若超出随访时限患者依然存活则视为截尾数据。

1.3统计学处理

应用SPSS22.0统计软件对数据进行统计分析，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，生存分析采用log-rank检验，采用Kaplan-meier法绘制生存曲线，多因素分析采用COX回归模型。

2结果

2.1血清CEA、CA199在结直肠癌患者中的表达与患者临床病理特征之间的关系

在180例患者中，将年龄以50岁为界，年龄<50岁组CEA阳性率为68.8%，≥50岁组阳性率为62.2%，差异无统计学意义（P>0.05）。女性患者CEA的阳性率略高于男性，但差异无统计学意义（P>0.05）；在肿瘤直径<5cm组CEA阳性率为59.6%，≥5cm组为66.3%，肿瘤位于直肠的患者中，CEA的阳性率为65.1%，位于结肠的患者其阳性率为59.5%，病程<6月组CEA阳性率为65.7%，病程≥6月组CEA阳性率为58.3，经统计学分析，差异均无统计学意义（P>0.05）。肿瘤低分化者，CEA阳性率为81.5%，高中分化者为59.5%，二者比较差异具有统计学意义（P<0.05）。肿瘤侵润深度分为T1、T2、T3及T4四组。比较四组的CEA阳性率发现。随浸润深度的增加，CEA阳性率明显增加，差异有统计学意义（P<0.01）。同样，CA199在结直肠癌患者中的表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、病程无明显统计学差异（P>0.05），而与肿瘤的分化程度及浸润深度具有明显相关性（P<0.05）。见表1。

表一本组180例结直肠癌患者临床病理因素与血清CEA、CA199的关系（例）

3讨论

临床上，许多结直肠癌患者在初诊时已存在肝脏转移，结直肠血液回流的解剖学决定了肝脏是其主要转移部位。如何早期发现和诊断结直肠癌肝转移是我们致力研究的方向。吴媛媛等研究发现：大肠癌肝转移与患者病程、肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结转移、患者血清CEA、CA199值相关，应针对相关因素积极治疗[5]。本研究回顾性分析了180例结直肠癌的病例，研究发现血清CEA及CA199在结直肠癌患者中的表达与患者性别、年龄、肿瘤的大小、部位以及病程均无明显相关性，但与肿瘤的分化程度、浸润深度以密切相关，血清CEA、CA199阳性的患者侵袭力强，更易侵透浆膜层、肿瘤恶性程度高、分化程度低，更易发生远处转移。

CEA是一种肿瘤胚胎性抗原，属于免疫球蛋白IG超基因家族的成员，妊娠期CEA常出现于胎儿消化系统中，胎儿出生后其浓度明显下降，但其在很多成人的肿瘤组织均有所表达，特别是消化道肿瘤组织，其表达明显升高[6-7]，CEA多存在于消化器官内胚叶上皮发生的癌细胞，可随着肿瘤细胞的老化逐渐脱落，少量可进入血液，多数沿着管腔排出，因此，血浆中CEA的升高在肿瘤发病的晚期表达明显，即病期越晚、恶性程度越高时其血清水平越高。CA199是1979年从人结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白，是一种单克隆抗体识别的肿瘤标志物，细胞癌变时，其抗原从细胞表面脱落，在血中可检测到这抗原的含量变化，使其成为临床肿瘤诊断指标之一，目前在临床上主要用于消化道恶性肿瘤的早期诊断[8]。CA199在结直肠癌肝转移患者中的异常表达，可通过某种糖脂序列影响细胞间的相互识别、粘着，促使肿瘤细胞的浸润和转移。本研究回顾性分析了180例结直肠癌患者血清CEA和CA199的表达。CA199是一类与消化道腺癌密切相关的糖蛋白类肿瘤相关抗原，由消化道经胸导管引流至血液循环当中，当出现消化道肿瘤时引起外周血CA199的异常升高，

CEA是作为较为常见的肿瘤标志物，在肿瘤术后复发敏感性很高，往往早于相关辅助检查等[9]。研究表明CEA在肿瘤发生的各个阶段均起着重要的作用。曾有学者发现[10]，结直肠癌患者血清CEA水平与肝转移的发生密切相关，CEA在肿瘤的侵袭转移过程中发挥作用。同时有研究建议结直肠癌术后，应定期检测CEA的水平，至少持续3年，以便及时了解病情变化[11-12]。肝损害时，肝对血循环中CEA的摄取和降解能力减低，因此血清CEA会明显升高；如患者系肠癌伴肝转移，一方面CEA产生增多，另一方面被癌肿损害的肝不能摄取、降解CEA，血清CEA会更加升高。因此，在某种意义上，血清CEA表达水平反映了肝脏功能。但是影响血清CEA表达的因素很多，包括肿瘤细胞CEA的生成率、肿瘤的部位、大小、分级、血供等。此外，血清CEA的水平还受肿瘤细胞表面抗原的表达率影响[13]，因此不能仅仅依靠CEA来监测肿瘤的复发与转移，因此我们考虑通过联合监测血清CEA、CA199水平，来更好的掌握患者的病情变化，给予及时有效的治疗。

本研究结果显示，180例大肠癌患者中，120例为无肝转移组、60例为有肝转移组，CEA的阳性表达率分别为53.3%和81.7%，有肝转移组明显高于无肝转移组，经统计学分析，差异有显著性（P<0.05）；同样的，CA199的高表达与结直肠癌肝转移亦有明显的相关性（P<0.05）。该结果提示，血清CEA、CA199对于结直肠癌肝转移的评估具有重要意义。为了比较在CEA及CA199联合检测在预测结直肠癌肝转移中的意义，将二者的表达情况分为三组：CEA与CA199均阳性者为第一组，其中一项为阳性者为第二组，二者同时为阴性者为第三组，我们发现二者均为阳性组时肝转移率明显高于其中一者阳性组，二者均为阴性组肝转移率最低，该结果提示结直肠癌患者术后动态联合监测血清CEA、CA199水平，对监测患者病情变化，尽早发现肝脏转移具有有重要价值。

近年来，结直肠癌已成为非常常见的恶性肿瘤。对于结直肠癌来说肝转移很可怕，是肿瘤相关性死亡的主要原因。一旦发生肝转移后，患者生存率明显降低，如果不进行治疗，大部分患者生存期不超过12个月。钟武等人研究发现：血清CEA、CA19-9与大肠癌肝转移密切相关，二者浓度同时升高往往提示预后不良[14]。近年来临床上发现部分结直肠癌肝转移患者血清CEA及CA199明显升高，并且二者阳性的患者生存期明显缩短，考虑血清CEA及CA199可以作为预测结直肠癌肝转移患者总生存期的一个指标[15]。本研究结果显示：在180例结直肠癌患者中，肝转移组患者的5年、3年生存率较非肝转移组患者明显降低，CEA及CA199的表达与患者总生存率呈明显负相关。同样，我们通过联合检测血清CEA及CA199，探讨其在结直肠癌肝转移中与患者的生存时间的关系，同样分为三组，CEA与CA199同时为阳性者为第一组，其中一项为阳性者为第二组，同时为阴性者为第三组，结果显示：均为阴性组的患者总生存率最高，均为阳性组的患者总生存率最低，差异有统计学意义（P<0.05），结果提示：联合检测CEA与CA199的表达对于预测结直肠癌肝转移患者的生存期更有价值。朱信强等研究发现：无论是单因素还是多因素分析均提示：CEA及CA199是影响结直肠癌肝转移的独立危险因素，这与本研究结果稍有差别[16]，本研究应用COX模型进行多因素分析发现：血清CA199为结直肠癌肝转移患者总生存率的独立预测因素，而血清CEA为非独立预测因素，说明在结直肠癌肝转移生存期的预测上，虽然血清CEA的灵敏度很高，但血清CA199以它较高的特异性成为结直肠癌肝转移患者总生存率的独立预测因素。

综上所述，血清CEA、CA199在结直肠癌组织中高表达，其表达与肿瘤的浸润深度、肿瘤的分化程度、肝脏转移及患者的生存密切相关，研究提示血清CEA、CA199可作为判断结直肠癌发生、肝脏转移以及患者预后的独立预测因子，同时二者的联合检测对结直肠癌肝脏转移患者的总生存期更具指导意义。

参考文献：

[1]SteinA，RüsselJ，PeinertS，etal.Theroleofperi-operativetreatmentinresectablelivermetastasesofcolorectalcancer[J].TherAdvMedOncol，2010，2（6)：389-398.

[2]KindlerHL，ShulmanKL.Metastaticcolorectalcancer[J].CurrTreatOptionsOncol，2001，2（6)：459-471.

[3]FontanaR，HermamP，PuglieseV，etal.Surgicaloutcomesandprognosticfactorsinpatientswithsynchronouscolorectallivermetastases[J].ArqGastroenterol.2014，51（1)：4-9.

[4]GoldP，FreedmanSO.Demonstrationoftumor-specificantigensinhumancoloniccarcinomatabyimmunologicaltoleranceandabsorptiontechniques[J].ExpMed，1965，121：439-462.

[5]吴媛媛，王宁菊.大肠癌肝转移临床相关因素分析.宁夏医科大学学报，2009，31（1)：58-60.

[6]WangW，LiY，ZhangX，etal.EvaluatingthesignificanceofexpressionofCEAmRNAandlevelsofCEAanditsrelatedproteinsincolorectalcancerpatients[J].JSurgOncol.2014，109（5)：440-4.

[7]MotawyMS，SzymenderaJJ，al-JazzafH，etal.SerumAFP，hCGandCEAinthemanagementofpatientswithtesticular，ovarianandextragonadalgermcelltumors[J].IntJBiolMarkers.1992，7（2)：80-6.

[8]YuJK，YangMQ，JiangTJ，etal.Theoptimalcombinationofserumtumormarkerswithbioinformaticsindiagnosisofcolorectalcarcinoma[J].ZhejiangDaXueXueBaoYiXueBan.2004，33（5)：407-10.

[9]HaraM，SatoM，TakahashiH，etal.Carcinoembryonicantigenelevationinpost-hepatectomypatientswithcolorectalcancerlivermetastasisindicatesrecurrencewithhighaccuracy[J].Hepatogastroenterology.2013，60（128)：1935-9.

[10]JonesC，BadgerSA，EpanomeratikisE，etal.Roleofcarcinoembryonicantigenasamarkerforcolorectallivermetastases[J].BrJBiomedSci.2013，70（2)：47-50.

[12]DuffyMJ，vanDalenA，HaglundC，etal.Tumormarkersincolorectalcancer：EuropeanGrouponTumorMarkers（EGTM)guidelinesforclinicaluse[J].EurJCancer，2007，43（9)：1348-136.

[13]MisiakosEP，KaridisNP，KouraklisG.Currenttreatmentforcolorectallivermetastases[J].WorldJGastroenterol，2011，17（36)：4067-4075.

[14]PakdelA，NaghibalhossainiF，MokarramP，etal.Regulationofcarcinoembryonicantigenreleasesfromcolorectalcancercells[J].MolBiolRep，2012，39（4)：3695-3704.

[15]钟武，张磊昌，钟世彪，等.结直肠癌患者术前CEA、CA19-9浓度与临床病理特征及预后的关系.中国普通外科杂志，2015，24（4)：499-504.

[16]HsuCW，KingTM，ChangMC，etal.Factorsthatinfluencesurvivalincolorectalcancerwithsynchronousdistantmetastasis[J].JChinMedAssoc.2012，75（8)：370-5.

[17]朱信强，管文贤.同时性结直肠癌肝转移危险因素分析.现代肿瘤医学，2017，25（6)：911-914.