支气管哮喘药物治疗新进展

支气管哮喘药物治疗新进展

姜丽1黄富强2熊霞1黎瑞红3通信作者

姜丽1黄富强2熊霞1黎瑞红3通信作者

1.湖北医院学院附属太和医院湖北十堰442000；

2.丹江口市第一医院湖北十堰442000；

3.上海交通大学附属第六人民医院南院/奉贤区中心医院上海201499

【中图分类号】R562【文献标识码】B【文章编号】1674-8999（2015）8-0049-02

支气管哮喘(简称哮喘)是一种气道慢性炎症性疾病，患者的支气管因慢性炎症而变得肿胀及狭窄令呼吸不顺畅，严重威胁着患者的健康[1]。哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是多基因遗传有关的变态反应性疾病，环境因素对发病也起重要的作用。哮喘的发病机制不完全清楚。多数人认为，变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。目前尚没有一种理论能对哮喘的发病机制完善地作出阐述，因此造成了哮喘治疗不理想的局面。随着人们对哮喘认识的不断深入，治疗的重点已从单纯缓解气道平滑肌痉挛，转为以预防、防治气道炎症为主的综合治疗[2]，现就近年其药物治疗进展综述如下：

1β2受体激动剂和β2受体阻滞剂

β2激动剂：β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体，抑制介质的释放。分为短效β激动剂如沙丁胺醇、叔丁喘宁，及β2激动剂的缓释型及控释型[3]。吸人型激动剂起效快，但哮喘严重发作时由于气道阻塞，效果较差，可通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药。此类药物有数十个品种，可分成三代。①第一代：非选择性的β2激动剂，如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等，因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。②第二代：选择性短效的β2激动剂，如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和酚丙喘宁（fenoterol）等，作用时间4～6小时，对心血管系统的副作用明显减少。③第三代：新一代长效的选择性β2激动剂，如（salmeterol）、福米特罗（Formoterol）和丙卡特罗（procaterol）等。作用时间?1．β2激动剂：β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体，抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高，因此，经常需用β2激动剂者（>12小时，尤其适用于夜间哮喘。但部分药物（如沙美特罗）起效时间较慢。总的来说，β2激动剂是缓解急性发作的症状的第一线药物，以第二代药物最常用。第三代药物主要用于与吸入激素联合应用，起到稳定气道，减少发作的作用。

除了β激动剂外，近些年研究者也尝试将β受体阻滞剂用于哮喘的治疗中。有学者指出[4]，β受体阻滞剂长期应用会引起肾上腺素受体下调、敏感性降低，从而导致哮喘不易控制，而β受体阻滞剂可上调肾上腺素能受体。Lin等[5]研究证实，长期使用β受体阻滞剂治疗哮喘鼠后调节支气管相关的蛋白质的表达减少，支气管上IP及EP2S受体(均为介导前列腺素的受体)对前列腺素受体激动剂的延迟反应增强。除上调肾上腺素能受体外，β受体阻滞剂在抑制炎症方面也表现出一定作用。有研究[6]表明长期应用β受体阻滞剂可导致哮喘气道炎症反应和黏液细胞化生减弱。Hanania等[7]研究证实大部分哮喘患者对剂量渐增的β受体阻滞剂耐受性良好，气道反应性得到改善。

2糖皮质激素

糖皮质激素（简称激素）是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团，使局部抗炎效价明显增加，作用于呼吸道局部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活，全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染，喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（BeclomethasoneDipropionate）、布地奈德（Budesonide）、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(TriamcinoloneAcetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍，副作用少。借助MDI、干粉剂或持续雾化吸入。起效缓慢，需长期规律吸入一周以上才开始有效，最佳作用需要连续应用3个月以上才能达到。口服或静脉用激素是中重度哮喘发作的重要治疗药物。按照病情需要选用合适的剂量和疗程，症状缓解后逐渐减量和停用，序贯应用吸入激素。如果口服泼尼松，可每天早晨顿服30~40mg。用药时间超过5d以上应逐渐减量然后停药[8,9]。激素合成剂如二丙酸培氯米松(beclomethasonedipropionate)气雾剂或干粉吸人，每次50~200g，每日3~4次，可预防复发，巩固疗效[10]。

3大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素在治疗支气管哮喘中具有抗感染作用，并且可改善症状、体征、升高1s用力呼气容积(FEVI)、降低气道高反应性(BHR)。

研究表明[11],61%的哮喘患者合并有衣原体或支原体肺炎或两者均有，大环内酯类抗生素能抑制PMNS产生O2，并抑制PMNS的趋化性，从而产生抗炎作用。哮喘是以嗜酸性粒细胞、肥大细胞等浸润为主的气道炎症，这种炎症反应是由辅助T淋巴细胞及其产生的细胞因子所介导的。大环内酯类抗生素如RXM能明显抑制T淋巴细胞分泌细胞因子[12]。大环内酯类抗生素具有抑制PMNS趋化性、抑制PMNS产生O2、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生TNF-α等作用，从而发挥其抗哮喘作用。

4免疫调节剂

从目前研究水平来看，哮喘等过敏性疾病病还是一种难以治愈的疾病。应引起我们重视的是，现在最为流行的糖皮质激素吸入治疗仅仅是一种局部抗炎治疗，从免疫学角度来看，哮喘病则是一种伴有免疫功能紊乱的全身变态反应性疾病，气道变应性炎症仅仅是其中的一种局部表现，而吸入糖皮质激素也仅仅是注重了局部抗炎治疗而疏忽了对全身免疫功能紊乱的调整。所以目前哮喘病的治疗方案是不完善的，仍然需要我们去不断地完善，而免疫治疗很可能是完善哮喘病治疗方案的重要途径之一。免疫调节剂能明显提高哮喘病人细胞免疫功能，即提高机体免疫功能。常用的药物有斯奇康(卡介菌多糖核酸注射液)、转移因子等等。

有研究报道[13]新型免疫调节剂咪喹莫特对支气管哮喘的治疗作用,研究结果表明咪喹莫特可能通过提高转录因子T-bet的mRNA和蛋白的表达和抑制转录因子GATA-3和STAT6mRNA和蛋白表达,使失衡的Th1/Th2得以纠正,从而抑制哮喘气道炎症。

因此，哮喘患者在用解痉平喘药控制症状及用皮质激素消除气道慢性炎症的同时，可考虑使用免疫调节剂，以提高机体免疫力，达到防治效果。

5基因治疗

哮喘分子遗传学的研究显示，支气管哮喘是一种具有明显家族聚集倾向的多基因遗传疾病。哮喘特应性基因及其染色体定位是目前国内哮喘分子遗传学研究重点。众多与变态反应性疾病相关的基因均有可能成为治疗哮喘的靶位基因，因此通过基因治疗哮喘将为哮喘的防治开辟一条新道路。已有学者在这方面进行了探索。

有研究表明[14]，哮喘与FCεRIβ基因、β2肾上腺素受体基因及IL－4基因启动子等基因突变或多态性有关，若这些结果得到证实，这些基因位点将成为基因治疗的靶位点，通过基因修复或替换而达治疗哮喘的目的。另外，抑制促炎细胞因子基因或炎症介质代谢过程关键酶基因的表达，或转入IFNγ及1L－12等抑制TH2免疫反应细胞因子的基因，使它们在肺部表达，也可达到控制哮喘的目的[15]。选定了目的基因，运用分子生物学技术分离、纯化基因，基因重组，然后通过载体转入体内，这就是基因治疗的全过程。真核细胞中的基因转移方法主要有理化法和病毒转移法。呼吸道有极大的被覆上皮的表面积，因此可以上皮细胞作为基因治疗的靶细胞，通过雾化吸入方式将目的基因转入，这样不仅可以保证使目的基因在肺脏局部发挥作用，还可以减小由体循环注入引起的副作用。另外，也可体外转染淋巴细胞或单核一巨噬细胞，然后再回输体内，使其在肺部释放出目的基因编码蛋白，调节机体免疫反应。

6细胞因子拮抗剂

白介素（IL）－5是哮喘的关键致炎细胞因子，可诱导嗜酸细胞分化、激活、在靶器官聚集并释放炎性介质，因此被认为是抗炎治疗的重要目标[16]。已开发出的IL－5受体拮抗剂维甲酸正在进行临床验证，它可抑制嗜酸细胞在气道的聚集，减轻气道炎症和气道高反应性[17]。抗IL－5抗体SC55700在动物实验中可阻断抗原诱导的嗜酸细胞性炎症，也已进入临床试验。过敏性哮喘的抗IgE治疗也颇受重视。抗IgE单抗可阻断肥大细胞、嗜酸细胞脱颗粒，降低血IgE水平，抑制IgE介导的速发反应。近期国外临床研究显示，抗IgE单抗Xolair125mg～375mg皮下注射，每2～4周一次，治疗轻、中、重度哮喘，均可明显减少吸入皮质激素用量，改善哮喘状况。Xolair对其他过敏性疾病也具有良好作用。

7色甘酸钠类药物

色甘酸钠不仅预防变应性哮喘有效，对内源性哮喘、运动性哮喘、职业性哮喘也有较好的预防效果，目前主要用于轻度支气管哮喘的预防。色甘酸钠主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质，也可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活，用于防治各种哮喘等。色甘酸钠每次吸人20mg，每日3~4次，1个疗程约需2个月。

8抗组胺药

组胺是哮喘发作中的重要炎症介质，可引起支气管平滑肌痉挛，促进腺体分泌，增加血管通透性，而且与气道高反应性（BHR）有关。

抗组胺药物无论在哮喘缓解期还是发作期，不管联合用药或单独用药，都具有支气管扩张作用，表现为1秒钟用力肺活量（FEV1）和呼气流量峰值（PEF）的增高。FinnertyJP等[18]发现抗组胺药物可提高吸入组胺的气道反应性测定的PC20，而对吸人乙酰胆碱的气道反应性无影响。

新一代抗组胺药西替利嗪在治疗哮喘方面具有特异性高、作用强和无中枢神经抑制等特点。除能有效阻断H1受体，减轻气道黏膜水肿外，还可显著抑制嗜酸粒细胞浸润和炎症反应。应用西替利嚓防治哮喘时联用糖皮质激素既可增强抗炎作用，又防止和纠正组胺受体失衡，疗效会更好[19]。

参考文献：

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J].中华结核和呼吸杂志.2008.3:132．

[2]张久山.支气管哮喘的防治进展[J].天津医药,2000,3:191．

[3]沈华浩,徐峰.支气管哮喘的药物治疗进展[J].世界临床药物,2004,25:144.

[4]LipworthBJ,WilliamsonPA.BetaMockersforasthma;adouble-edgedsword[J].Lancet,2009,373:104-105.

[5]LinR,PengH,NguyenLP,etal.Changesinbeta2-adrenoceptorandothersignalingproteinsproducedbychronicadministrationof(3-blockers'inmurineasthmamodel[J].PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2008,21:115-124.

[6]NguyenLP,OmoluabiO,ParraS,etal.Chronicexposuretobeta-blockersattenuatesinflammationandmucincontentinamurineasthmamodel[J].AmJRespirCellMolBiol,2008,38:256-262.

[7]HananiaNA,SinghS,El-WaliR,etal.Thesafetyandeffectsofthebeta-Mocker,nadolol,inmildasthma:anopen-labelpilotstudy[J].PulmPharmacolTher,2008,21:134-141.

[8]崔喜英,解启莲,史玲艾.氢化可的松对重度支气管哮喘肺功能的影响[J].河北医药，2004,4:311.

[9]温志红,杜华,黄小芳.甲基泼尼松龙治疗儿童中重度哮喘发作30例临床观察叮[J].中国全科医学,2004,7:1515.

[10]孙建新,赵红,播建英.大剂量皮质激素吸人治疗哮喘中重度发作的临床观察叮[J].河北医药,2000,22:430.

[11]JohnstonSL,BlasiF,BlackPN,etal.Theeffectoftelithromycininacuteexacerbationsofasthma[J].NEnglMed,2006,354,1589-1600.

[12]SimpsonJL,PowellH,BoyleMJ,etal.Clarithromycintargetsneutrophilicairwayinflammationinrefractoryasthma[J].AmJRespirCareMed,2008,177,148-155.

[13]殷凯生,金淑贤,卞涛,等.免疫调节剂咪喹莫特治疗哮喘作用机制的实验研究[J].中华哮喘杂志（电子版）,2007,1（2）：32-34.

[14]HsuCY,LiuHE,SheuFY,etal.Synergistictherapeuticeffectsofcombinedadenovirus-mediatedinterleukin-10andinterleukin-12genetherapyonairwayinflammationinasthmaticmice[J].JGeneMed,2009,12:11-21.

[15]FinottoS,NeurathMF,GlickmanJN,etal.DevelepmentofspontaneousairwaychangesconsistentwithhumanasthmainmicelackingT-bet[J].Science,2002,295;336-338.

[16]vanRensenEL,EvertseCE,vanSchadewijkWA,etal.Eosinophilsinbronchialmucosaofasthmaticsafterallergenchallenge:effectofanti-IgEtreatment[J].Allergy,2009,64:72-80.

[17]HaldarP,BrightlingCE,HargadonB,etal.Mepolizumabandexacerbationsofrefractoryeosinophilicasthma[J].NEnglJMed,2009,360:973-984.

[18]FinnertyJP,Wood-BakerR,ThomsonH,etal.Roleofleukotrieneinexercise-inducedasthma:inhibitoryeffectofICI204,219apotentleukotrieneD4receptorantagonist[J].AmRevRespirDis,1992,145;746.

[19]袁玉如,王曾礼，罗炎杰.西替利嗦对支气管哮喘患者气道阻力与最大呼气流量容积曲线的影响[J].中华结核和呼吸杂志,1996,19:68-69.

作者信息：

姜丽（1978-）女，毕业于武汉大学护理专业学士，主管护师，研究方向：护理管理、护理教育。

通信作者：

黎瑞红*（1973-）女，硕士，副主任护师/副教授，护理部副主任，研究方向：护理管理、急救护理。