注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1）的配比研究

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1）的配比研究

王景欣

王景欣华北制药河北华民药业有限责任公司052165

摘要哌拉西林和他唑巴坦组成的复方制剂中，哌拉西林和他唑巴坦的配比有8:1和4:1两种。相对于8:1的制剂，4：1制剂的抑菌能力更强，临床疗效更好

关键词哌拉西林他唑巴坦配比

哌拉西林属酰脲类青霉素，抗菌谱广，抗菌作用强，尤其对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，是目前国内外广泛应用并认为最有价值的一类青霉素。但其对β－内酰胺酶不稳定。他唑巴坦是新的β－内酰胺酶抑制剂，属于青霉烷，在舒巴坦结构的基础上增加了一个三氮唑环，是舒巴坦的衍生物，具有广泛的抑菌活性。目前临床应用的β－内酰胺酶抑制剂主要有克拉维酸钾、舒巴坦钠、他唑巴坦钠，这些酶抑制剂本身也能诱导β－内酰胺酶，而他唑巴坦是最弱的诱导剂，因此，哌拉西林和他唑巴坦组成的复方制剂，从组方而言优于β－内酰胺类抗生素与其它酶抑制剂的复合制剂。

哌拉西林和他唑巴坦组成的复方制剂中，哌拉西林和他唑巴坦的配比有8:1和4:1两种。相对于8:1的制剂，4：1制剂的抑菌能力更强，临床疗效更好。现将哌拉西林他唑巴坦（4:1）配比研究综述如下。

１．体内、外药效学研究：

以哌拉西林与他唑巴坦不同配比的制剂对哌拉西林耐药菌感染的小鼠进行治疗，实验结果显示：

对金葡菌，哌拉西林/他唑巴坦以8：1～2：1配比比单独用哌拉西林时的MIC80低16倍以上，不同比例间无显著差异；对大肠杆菌，哌拉西林/他唑巴坦以2：1～1：1配比时MIC80比单独应用哌拉西林时MIC80低64倍；对莫氏肺炎球菌，两者比例为4：1和2：1时的MIC80最低；对变形杆菌，两者比例为4:1时MIC80最低。

对感染小白鼠的最佳治疗比例：由金葡菌感染的小鼠：哌拉西林/他唑巴坦的最佳治疗比例为4：1，由大肠杆菌感染的小鼠：哌拉西林/他唑巴坦比例为8：1～2：1之间无明显区别，由莫氏肺炎球菌感染的小鼠，4：1～2：1为最佳比例。

以上研究表明，本品在体内和体外的药效学成平行性，随着β-内酰胺酶抑制剂在配方中所占比例的增加，抑酶作用增强。对金葡菌、大肠杆菌、莫氏肺炎球菌引起的感染，4：1配比的制剂，均能发挥最好的治疗作用，因此认为哌拉西林/他唑巴坦为4：1为最佳比例。

２．对β-内酰胺酶的稳定性研究

不同配比的哌拉西林/他唑巴坦对β-内酰胺酶的稳定性进行研究，结果显示：

对于耐药阴性杆菌产生的β－内酰胺酶，当哌拉西林与他唑巴坦的比例为8:1时，平均相对水解率由单独应用哌拉西林时的100%降到43.42%，有非常显著性降低（P<0.01）,当哌拉西林与他唑巴坦比例为4:1时，其平均相对水解率为22.43%，与8:1相比又有非常显著下降（P<0.01），当哌拉西林与他唑巴坦比例为2:1时，其相对水解率为14.04%，与4:1相比无显著性差别（P=0.12）

试验结果表明，当哌拉西林/他唑巴坦的比例由8：1变为4：1时，可显著提高哌拉西林对革兰氏阴性杆菌所产的β-内酰胺酶的稳定性，扩大抗菌谱，增强抗菌作用，继续增加他唑巴坦的含量，则没有显著效果。

３．临床研究

为评价国产注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1）治疗急性细菌性呼吸系统感染和泌尿系统感染的有效性和安全性，采用随机、双盲、平行对照临床试验，以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠8:1做对照进行研究。

3.1临床疗效分析

试验结束时共有248例患者进入临床疗效的PPS分析，试验组和对照组的痊愈率分别为61.48%和59.52%，有效率分别为87.70%和88.89%。呼吸系统共有121例进入PPS分析（试验组58例，对照组63例），试验组和对照组的痊愈率分别为43.10%和38.10%，有效率分别为81.03%和80.95%。泌尿系统共有127例进入PPS分析（试验组64例，对照组63例），试验组和对照组的痊愈率分别为78.13%和80.95%，有效率分别为93.75%和96.83%。临床疗效结果显示哌拉西林/他唑巴坦4:1配比和8:1配比制剂的临床疗效无显著性差异（P>0.05）

3.2细菌学疗效分析

对临床分离的142株致病菌进行试验，试验组66株清除62株，清除率为93.94%，其中革兰阴性菌中4株大肠埃希菌未清除；对照组76株清除70株，清除率为92.10%，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、铜绿假单胞菌1株未清除，革兰阳性菌中金葡菌和溶血性葡萄球菌各1株发生替换。纳入PPS分析的产β－内酰胺酶细菌共84株，试验组41株清除39株，清除率为95.12%；对照组43株清除41株，清除率为95.35%。试验结果说明哌拉西林/他唑巴坦4:1配比和8:1配比对革兰阳性、阴性细菌以及β－内酰胺酶细菌的清除率经统计学分析无显著性差异（P>0.05）。

3.3致病菌感染临床疗效分析

两组分离出的10株及以上的致病菌有金葡菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌，对其所致感染的临床疗效进行分析，试验组和对照组的痊愈率分别为73.58%和69.39%，有效率分别为94.34%和91.84%，经统计学分析，哌拉西林/他唑巴坦4:1配比和8:1配比对检出的4种主要致病菌对象的临床疗效无显著性差异。

４．安全性评价

本试验266例均进入安全性分析，总的不良事件共发生33例，试验组和对照组分别为16例和17例，试验组和对照组不良事件发生率分别为11.94%和12.88%。与药品相关的不良反应共20例，试验组8例，对照组12例，试验组和对照组不良反应发生率分别为5.97%和9.09%。以上指标经统计学分析，试验组和对照组的临床安全性无显著性差异（P>0.05）。本次试验的不良反应病例均为轻度，不影响治疗。

参考文献

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