慢性房颤患者如何合理选用抗凝药物

慢性房颤患者如何合理选用抗凝药物

许环亲刘启明毛细权

许环亲刘启明毛细权

(中南大学湘雅二医院心内科湖南长沙410011)

【摘要】目的总结国内外资料经验，指导房颤患者合理选用抗凝药物，预防血栓并发症。方法搜集美国心脏病学会／美国心脏协会／欧洲心脏病学会(ACC／AHA／ESC)房颤治疗指南(2006年)、大型临床实验荟萃及小样本的前瞻性研究结果资料，分别从性别、合并症、年龄等方面对慢性房颤患者提出抗凝目标。结果高危CAF患者必须使用华法林，中危CAF患者可以选用华法林，也可考虑使用阿司匹林，低危CAF患者则可仅使用阿司匹林。华法林的服用剂量，可接受华法林剂量模型指导。同时，还须对房颤患者实施华法林抗凝相关知识的健康教育，才能有效提高患者的服药依从性。结论房颤抗凝治疗虽然经国内外多个大型临床实验对其有效性和安全性进行了肯定，从国内外的临床统计结果来看抗凝治疗临床应用并不规范，需要进一步推广。

【关键词】慢性房颤抗凝治疗

【中图分类号】RA541.7+5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）07-0029-03

1前言

慢性心房纤颤(chronicatrialfibrillation，CAF)，简称房颤，据临床统计房颤的发生率约占总人群的1％，而在65岁以上人群中发生率可达5％[1]。CAF患者的最严重并发症是血栓栓塞，这是CAF患者的致残率和病死率增加的最主要原因。国外的临床资料显示中年CAF患者的脑栓塞发生率在5％左右，较正常人相比升高2～7倍[2]。国内的临床回顾性调查资料则反映CAF患者的缺血性脑卒中发生率高达17.5％[3]。虽然近年来对于CAF的研究取得了很大的进展，但是CAF的具体发病机制尚未阐明，临床上对于CAF的国内外建议以及共识中认为，治疗策略主要为复律并维持窦性心律、控制心室率以及抗凝治疗。其中针对缺血性脑卒中均认为需要抗栓治疗，并提出除非有禁忌证，所有CAF患者均应该给予抗栓治疗[4、5]。国外已开展多个大规模、随机对照的临床试验来评价华法林对于CAF患者预防缺血性脑卒中的疗效,临床试验荟萃分析表明：应用华法林抗凝治疗可使房颤患者血栓事件下降68％，病死率下降33％，复合终点事件(体循环栓塞、缺血性脑卒中以及死亡)的发生率下降48％，应用阿司匹林仅能使栓塞率下降22％[9-10]。因此，目前临床上华法林仍是首选的预防CAF患者发生缺血性脑卒中唯一有效的、不可取代的抗栓药物。但是华法林使用存在着监测国际标准化比值(internationalnormalizedratio，INR)麻烦、治疗窗窄、有潜在出血危险、剂量的个体差异大，最重要的是，华法林剂量易受多种因素的影响，比如遗传因素的基因多态性，体质量、年龄等人口学因素及其他药物因素。因此如何进行血栓高危患者危险分层、合理选用抗栓药物，并行剂量监测预防并发症具有重要临床意义。

2华法林的药理特征及临床特点

2.1华法林(Warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，作为维生素K拮抗剂通过阻断维生素K还原，使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段，从而产生抗凝作用。华法林较为特异的药理学特征是，其在体外对于环氧化还原酶抑制无效，并且在体内发挥作用需待已合成的上述各种凝血因子完全耗竭。临床药理学研究显示，华法林的药理特征主要有以下4个：①华法林的治疗窗较窄，即便剂量的很小变化都会导致出血倾向或血栓形成；②华法林的治疗起效缓慢，但是作用持久；③华法林的药理作用对食品和。药品的敏感性较大；④华法林治疗的个体差异大华法林的个体差异的影响因素多样。因此临床认为当机体健康状况改变或开始应用或停用某些药物、食物时，一般都需要调整华法林的剂量

2.2华法林的合理选用CAF患者在规范合理使用华法林前都应评估CAF患者发生缺血性脑卒中的危险因素，并根据所存在的危险因素进行危险分层，然后决定抗栓治疗策略。目前国内的CAF认识与建议(2006年)中认为CAF患者发生缺血性脑卒中的危险因素有：年龄I>65岁、既往有高血压病、2型糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、冠状动脉和周围动脉疾病等病史[5]。根据CAF患者存在着上述的危险因素将CAF患者发生缺血性脑卒中的危险分为低危、中危和高危，其中低危是年龄小于65岁且无危险因素；中危为年龄小于65岁伴有既往有高血压病、2型糖尿病、或血管病变，及年龄在65—75岁间，未伴有危险因素；高危为既往有脑卒中、TIA或体循环血栓栓塞史，或年龄≥75岁且伴有高血压病、2型糖尿病或血管病变。而国外的危险分层与我国略有不同，(ACC／AHA／ESC)房颤治疗指南(2006年)将年龄、既往有高血压病、2型糖尿病、冠心病、心力衰竭、脑卒中／TIA或栓塞史、女性、甲状腺功能亢进等列为血栓栓塞的危险因素，其中低危因素为女性、年龄65～74岁、冠心病、甲状腺功亢进；中危因素为年龄≥75岁、既往有高血压病、2型糖尿病、心力衰竭、左室射血分数低于35％；高危因素为既往脑卒中／TIA或栓塞史、二尖瓣狭窄、瓣膜置换术后。根据这些危险因素将CAF患者分为高危、中危、低危，任一高危患者合并1个以上的中危因素或高危因素，中危患者合并1个中危因素，低危患者无危险因素。

2.3华法林的抗凝强度目前国内以及国外的指南与建议均认为高危CAF患者必须使用华法林，中危CAF患者可以选用华法林，也可考虑使用阿司匹林，低危CAF患者则可仅使用阿司匹林。Acc／AHA／Esc房颤治疗指南同时推荐采用CHADS2简易评分法评估卒中的危险，心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病各计1分，既往脑卒中、TIA计2分；依据评分高低分为低危(0分)、低至中危(1分)、中危(2分)、高危(3分)、极高危(4分)，其卒中发生率依次为1.0％、1.5％、2.5％、5．0％、≥7％；推荐低危CAF患者应用阿司匹林，低危至中危CAF患者使用华法林或阿司匹林，中危、高危、极高危均使用华法林，保持INR在2.0～3.0。

就目前的临床共识是慢性房颤患者在接受导管消融手术后应至少接受2个月的华法林抗凝治疗，至于其后的是否需要继续接受华法林抗凝治疗应根据患者存在着何种的危险因素来确定，尤其是CHADS2评分大于2分的患者术后不得停用华法林，一般不根据房颤的具体类型来确定是否继续华法林抗凝治疗。但是现实的情况是国外统计，约有17％的具有脑卒中高危因素的慢性房颤患者在接受导管消融手术后没有继续接受华法林抗凝治疗。

联合瓣膜病变伴慢性房颤患者在接受人工瓣膜置换术，术后血栓形成的危险性较高，因此需要长期给予华法林抗凝。目前将主动脉、二尖瓣置换术后仍有慢性房颤患者应用华法林，并使其INR控制在2.5～3.5之间。

3房颤患者华法林抗凝治疗的目标

目前大规模的临床试验证实，规范的华法林抗凝治疗必须能有效预防慢性房颤患者发生缺血性脑卒中事件，因此应使患者的INR维持在2．0—3．0之间。国内胡大一等的研究结果结论基本一致。根据ACC／AHA／ESC联合公布的房颤抗凝指南，要求仅有1项中等危险因素的患者可以选择华法林或阿司匹林；而存在高危因素或I项以上中危因素患者则必须服用华法林抗凝。同时指南也对于年龄>65岁的老年患者、有胃肠道出血史、肾功能不全或贫血的患者应用华法林抗凝治疗持谨慎态度，认为其发生大出血的风险较高，尤其是老年患者即使控制了抗凝强度也易发生出血。国外一项研究显示80岁以上患者应用华法林第1年的大出血发生率为13.1％，而80岁以下患者仅为4.7％。而另外一项研究显示年龄大于75岁的患者，应用华法林抗凝治疗预防血栓栓塞的效果明显优于阿司匹林，而上述大出血的发生率则无明显增高[8]。因此，对于高龄慢性房颤患者是否需要应用华法林抗凝治疗仍需要深入研究。

4多因素分析，建立华法林剂量模型

华法林钠片易受多因素影响，因此建立剂量模型具有重大意义。多项研究表明，通过对各种因素的回顾性性分析，可以得到一个华法林维持剂量的数学公式，用以预测个体的华法林剂量，减少华法林诱导过程的时间及在此过程中可能出现的出血或栓塞的危险事件。Sconce、Miao、Du等分别纳入华法林维持剂量稳定且INR控制在目标范围内的患者，结合CYP2C9及VKORC1的基因型、年龄、体质量等因素模拟了多重回归模型,初步能够预测60%以上的患者的华法林服用剂量。随着华法林维持剂量模型研究的深入，模型的建立开始针对具有不同适应证的患者。Millican等，针对92例膝关节或髋关节置换患者的研究中，将目标创R值、术中失血量和吸烟状况等具有患者群体特征的因素，列入到模型的分析中，使用来估计剂量的相关因素更加具有针对性。

5房颤患者华法林抗凝治疗的现状及问题

房颤华法林抗凝治疗率低虽然上述的多个国外临床试验对房颤患者应用华法林抗凝治疗的有效性和安全性进行了肯定，同时ACC／AHA／ESC联合公布的房颤抗凝指南也明确规定了华法林抗凝治疗方法，然而从国内外的临床统计结果来看华法林临床应用并不规范。据国外的一项临床统计显示慢性房颤患者的抗凝状况不理想，仅约34％的房颤患者接受了华法林抗凝治疗。国内一项房颤的流行病学调查显示我国房颤患者的抗凝接受率更低，仅为1.7％，而且在应用华法林抗凝治疗的患者中约有25％的患者未规范监测INR，INR的水平过低，仅为1.3～1.5之间。在对中国18家医院病例对照研究中发现国内的房颤患者的脑卒中的发病率达为24.8％，而应用华法林抗凝治疗率只有2％。而据北京地区非瓣膜性房颤脑卒中的临床研究显示，慢性房颤患者的缺血性脑卒中年发生率为5.3％，与国外无显著差异。戴妍等研究者对944例华法林在慢性房颤患者治疗中的研究进展101房颤患者的抗凝状况进行了回顾性分析，结果显示：既往有血栓栓塞的患者中服用华法林抗凝者仅29.1％，瓣膜性房颤患者中应用华法林抗凝的约为49.1％，而非瓣膜性房颤患者中应用华法林抗凝的仅为7.0％。房颤住院病例回顾性调查中，6.6％的住院患者应用华法林抗凝治疗，58％的患者使用小剂量阿司匹林，35％的患者未用任何预防血栓栓塞药物。因此，房颤患者的抗凝治疗目前仍是一个挑战。

6展望

在尚没有更好的抗凝药物替代华法林或新的抗凝治疗方案得以证明之前，对有高危因素的房颤患者，口服华法林仍是当前房颤患者预防缺血性脑卒中和其他栓塞事件最有效的治疗策略。根据危险因素进行准确分层，并可根据评估的结果采取科学的有针对性的干预措施对房颤患者实施华法林抗凝相关知识的健康教育，从而提高患者的服药依从性，指导患者达到安全有效的抗凝状态，使房颤患者更大程度受益于华法林，真正减少和预防卒中的发生，并防止出血并发症。

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