丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路研究进展

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated　protein　kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。本文重点讨论近年来对并行MAPKs信号通路的生物学特点及其调控的研究进展。

　　1　并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点　

　　在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。

　　1．1　ERK（extracellular　signal-regulated　kinase）信号通路　1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。

　　在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son　of　Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP　kinase／ERK　kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。ERKs为脯氨酸导向的丝／苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝／苏氨酸。在丝裂原刺激后，ERKs接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF2等，从而参与细胞增殖与分化的调控。另外，ERK还可以磷酸化ERKs通路的上游蛋白如NGF受体、SOS、Raf-1、MEK等，进而对该通路进行自身的负反馈调节。还有研究发现，ERKs可磷酸化胞浆内的细胞骨架成份，如微管相关蛋白MAP-1、MAP-2和MAP-4，参与细胞形态的调节及细胞骨架的重分布。

　　最近，国外学者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5，这条MAPKs信号通路可被H2O2及高渗刺激活［2］，其底物为c-Myc。通过分子生物学技术发现还有ERK3 Kinase／ERK3及ERK4两条通路存在，但目前对其激活信号、底物及生物学意义还不清楚。

　　1．2　JNK／SAPK通路　c-Jun氨基末端激酶（c-Jun　N-terminal　kinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated　protein　kinase，SAPK），是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。目前，从成熟人脑细胞中已克隆了10个JNK异构体，它们分别由JNK1、JNK2和JNK3基因编码［3］，分子量46　000的JNK1和分子量55　000的JNK2在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3选择性在脑细胞中表达。

　　JNK／SAPK信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1）、生长因子（EGF）及某些G蛋白偶联的受体激活。外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK，小分子G蛋白Ras超家族的成员 之一Rho可能也是JNK激活的上游信号［4］，Rho蛋白Rac及cdc42的作用可能是与p21激活的丝／苏氨酸激酶PAK结合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的PAK进一步使JNK激活。已有研究证实，双特异性激酶JNK　Kinase（JNKK）是JNK／SAPK的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中MKK7／JNKK2可特异性地激活JNK［5］，而MKK4则可同时激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物为MEKK，MEKK1在体外过表达时可激活MEK，但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化MKK4，从而激活JNK［6］。MEKK2也可通过MKK4激活JNK和p38。JNK／SAPK接受上游信号被激活后，可以进一步使核内的转录因子c-Jun氨基末端63及73位的丝氨酸残基磷酸化，进而激活c-Jun而增强其转录活性［7］。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun／c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多基因启动子区AP-1位点，增加特定基因的转录活性。此外，JNK／SAPK激活后还可以使转录因子Elk-1和ATF2发生磷酸化，并使其转录活性增强。

　　1．3　p38MAPK通路　p38　MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的［8］。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。

　　研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38［9］。体外细胞转染实验表明，MEKK2。MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间［10］。不同的异构体对底物的作用也具有选择性，p38 β2对ATF2的磷酸化作用明显强于p38，p38γ可以磷酸化ATF2，但却不能激活MAPKAP-K2和MAPKAP-K3［11］；不同的异构体与不同的上游激酶偶联，MKK6可以激活p38α、p38β2、p38γ，而MKK3仅能激活p38α、p38γ。

　　2　并行的MAPKs 信号通路在细胞信号转导中的协调作用

　　在真菌中，并行的MAPKs信号通路在细胞信号转导中并无相互作用，其每一条MAPKs通路都是相对独立的，通常不与其它通路发生交联。能够维持这种相对独立的机制是由于存在着支架蛋白（如STE5），它可将外界信号激活的细胞信号通路中的各个信号分子结合到一起，形成复合物，起到生理性隔室化的效应，从而防止这条通路与其它通路发生交联［12］。对真菌说来，不同的MAPKs通路调节不同的生理过程；对于同样的刺激，几条并行的通路并不同时被激活；其中一条通路若出现突变，也不影响其它通路的信号传递。

　　研究表明，哺乳类细胞也可通过多种机制维持其每一条MAPKs信号通路信号转导的特异性。一条通路中的各信号分子可以直接形成复合物，如MEK1与Ras、Raf-1［13］可形成复合物，每一信号分子的空间构象通常是其相互识别的基础，如Raf-1、MEK仅识别它们的天然底物MEK及ERK，而变性的ERK则不能被识别。晚近，Schaeffer和Whitmarsh等人报告在哺乳类细胞中也存在着类似于真菌的支架蛋白，如MP1（MEK　Partner　1）可以特异性与MEK1和ERK1形成复合物并促进其活化［14］，而JIP-1（JNK　interacting　protein-1）可以特异性与MKK7和JNK形成复合物并促进其活化［15］。但是，在哺乳类细胞中并行的MAPKs信号通路对细胞信号转导具有更为复杂的协调作用。同一刺激，可 同时激活几条MAPKs通路，如应激刺激可同时激活ERK、JNK和p38　MAPK三条通路，而EGF可同时激活JNK及ERK二条通路，并行的MAPKs通路之间通过复杂的机制既可相互区别、又能相互调节。有研究证实，在成纤维细胞中，激活SAPK的刺激可以诱导MKP-1基因的表达，但激活ERK的刺激并无此作用，由于MKP-1可使ERK去磷酸化活性降低，提示这二条通路之间具有相互调控，这一调节机制的存在可使细胞特异地对激活SAPK通路的刺激发生反应［16］。此外还有学者报告，JNK及ERK均可磷酸化转录因子Elk-1，促进TCF（ternary　complex　factor）的形成、增加SRE（serum　response　element）的转录活性，提示SRE是这二条通路的汇合点，表明细胞可对不同的细胞外刺激信号进行整合，最终产生协调的生物学反应［17］。由此可见，在哺乳类动物细胞中，并行的MAPKs通路相互区别、相互联系，确保了细胞反应的精确性和准确性。

　　3　MAPKs 的灭活

　　研究体外培养的PC12细胞发现，ERK被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式：ERK的短暂激活可使细胞增殖，而ERK的持续激活可使细胞分化［18］。因此，MAPKs的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其上级双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活MAPKs。目前已知的双特异性磷酸酶有：MKP-1（CL100）、MKP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、MKP-3、Pst-1、Pst-2。在COS细胞或大鼠胚胎成纤维细胞中表达的MKP-1不仅可阻断血清或TPA对ERK的激活，而且可以阻断激活的Ras及Raf对ERK的激活，在血管平滑肌细胞，MKP-1的反义寡核苷酸可以延长ERK的激活，但对激活的MEK1无影响，COS细胞及T淋巴细胞中，PAC-1的表达可阻断EGF、TPA及T细胞激活剂引起的ERK的激活。当MKP-1，MKP-2及PAC-1分别在COS细胞、NIH3T3细胞及Hela细胞中表达后，MKP-1可灭活JNK、ERK及p38，MKP-2可灭活ERK及JNK，PAC-1可灭活ERK及p38，当这些蛋白质过度表达时，其对底物的选择性丧失［19］。MKP-1、PAC-1均存在于细胞核中，为早期即刻反应基因，可以被生长因子及细胞应激所诱导。Pst-1、Pst-2是CL100样双特异性磷酸酶，在人皮肤成纤维细胞中为组成型表达，不为应激所诱导，在胞浆中高度选择性灭活ERK［20］．MKP-3（hvH6）及M3／6是新发现的2个双特异性磷酸酶，MKP-3在胞浆中选择性灭活ERK，而M3／6高度选择性灭活JNK及p38。

　　有时，MAPKs的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶。在PC12细胞，蛋白磷酸酶2A（PP2A）是ERK灭活的限速酶，同时可下调MEK的活性［21］。由于PP2A主要位于胞浆中，因此，它主要灭活胞浆中的MAPKs。

　　MAPKs的灭活随其在细胞中的位置不同，由不同的磷酸酶灭活。PP2A、Pst-1、Pst-2可迅速灭活胞浆中的MAPKs，持续的MAPKs的激活，常伴有MAPKs转位到核，此时核中的MAPKs由位于细胞核中的双特异性磷酸酶MKP-1、PAC-1等灭活。此外，不同的MAPKs为不同的双特异性磷酸酶选择性灭活。　4　MAPK 信号通路激活的生物学意义

　　ERK信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。因为显性失活（dominant-negative）Ras、Raf-1突变体可以抑制细胞增殖，而持续激活的Raf-1可介导细胞增殖；同样，显性失活MEK突变体或持续激活的MEK分别抑制或促进NIH3T3细胞的增殖；突变的ERK或其反义cDNA可抑制细胞增殖［22］。此外，ERK通路也参予细胞分化。

　　JNK／SAPK及P38MAPK多在应激条件下激活，二者激活后的生物学意义，尚未完全澄清，但研究表明，这两条通路的激活可能与细胞凋亡及应激时的多种病理生理过程有关。

　　细胞凋亡在多细胞生物体的发育、稳态的维持及严重受损细胞的清除中发挥着重要的作用。多项研究表明，JNK的激活与多种细胞 的细胞凋亡调控有关。神经生长因子（NGF）可使PC12细胞发生分化，当NGF从培养基中被去除后，JNK被激活，出现细胞凋亡；当PC12细胞被转染了JNK上游激酶MEKK1的显性失活突变体后，NGF撤除诱导的细胞凋亡可被阻断［23］。Jurkat细胞经γ射线处理后JNK可被激活，出现细胞凋亡，而当细胞被转染了显性失活JNK突变体后，γ射线诱导的凋亡可以被阻断，同样，激活的JNK过度表达可诱导细胞凋亡［24］。以上研究均表明，JNK的激活可诱导细胞发生凋亡。但是，有些细胞仅有JNK激活不足以引起细胞凋亡，IL-1可强烈地激活JNK，但在某些条件下也不引起凋亡，提示JNK激活作用可能具有细胞和刺激物的特异性。

　　此外，JNK激活方式的不同也可产生不同的生物学效应，γ射线照射Jurkat　T细胞后，JNK被持续激活，细胞发生凋亡；而CD28单抗加PMA处理后，JNK被迅速而短暂的激活，细胞并不出现凋亡，而是被活化和增殖［25］。在PC12细胞中，NGF撤除诱导的凋亡不仅伴有JNK的激活、同时还伴有ERK活性的降低；ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生［23］。T细胞的激活需要来自TCR及CD28的双重刺激，TCR与配体结合后可激活ERK，而CD28与配体结合后可激活JNK，仅有ERK的激活，T细胞将成为无反应性T细胞，只有ERK及JNK两条通路均被激活后，T细胞才被激活，可发生增殖，产生IL-2［26］。CD40为B细胞表面的跨膜糖蛋白，其交联在B细胞的激活、增殖、分化过程中发挥着重要的作用，研究表明CD40的交联选择性激活JNK，而不是ERK。因此，B细胞JNK的激活可促进其增殖、分化［27］，由此可见，JNK通路也可以为细胞增殖提供信号，JNK及ERK两条信号通路信号的整合与协调决定着细胞的最终反应。

　　除此之外，JNK的激活还与病理条件下心肌细胞的代偿性肥大［28］、细胞表型转化［29］、肥大细胞脱颗粒、引起速发型变态反应有关。

　　吡啶咪唑类衍生物（SB202190、SB203580）可特异性抑制p38的激活，因此为研究p38在体内的作用提供了有力工具。p38可通过激活一些转录因子和其它的蛋白酶而产生一定的生物学效应。目前认为，p38MAPK信号通路主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程。如：特异性阻断P38 MAPK通路，可抑制脂多糖诱导的IL-1及TNF的产生［30］；SB203580可以使TNF诱导的IL-6表达减少，还可抑制CD28依赖性T细胞增殖和IL-2表达。还有学者报告，在HIV感染的淋巴细胞中p38 MAPK活性增高，应用特异性抑制剂或p38 MAPK反义寡核苷酸可特异性抑制病毒的复制［31］。在肾小球系膜细胞中，p38 MAPK激活可能参与IL-1诱导的前列腺素和一氧化氮合成调控［32］。在B淋巴细胞和PC12细胞中，p38 MAPK激活参与细胞凋亡的调控，与JNK可能有协同作用［33］。研究还发现，谷氨酸与中枢神经系统的NMDA受体结合后可激活p38 MAPK，导致脑颗粒细胞发生凋亡；高渗可激活肾髓质小管上皮MDCK细胞的p38 MAPK通路，从而促进betaine（维持细胞渗透压的一种溶质）载体基因的转录，使细胞能在高渗环境中生存并发挥其功能［34］。此外，p38 MAPK还可磷酸化MAPKAP-K2和MAPKAP－K3，这二者被p38 MAPK磷酸化后激活，继之可磷酸化HSP27，磷酸化的HSP27可以促进细胞应激时紊乱的肌动蛋白修复。因此，应激时p38 MAPK的激活可促进应激后损伤细胞的修复［35］。

　　由于p38 MAPK异构体存在和分布具有组织细胞特异性、其对底物的作用具有选择性、加之不同的异构体与不同的上游激酶偶联，因此，不同的p38 MAPK信号通路在不同细胞中介导不同的生物学效应。在Jurkat细胞和Hela细胞，p38β的表达可减轻Fas抗体和紫外线引起的细胞凋亡，而p38α的表达则可加重相同刺激引起的细胞凋亡［36］。另外，p38信号通路也可与其它MAPKs信号通路的信息整合，共同决定细胞的生物学效应。如单纯JNK激活可使心肌细胞发生肥大，如果JNK和p38两条通路同时激活，则可导致细胞病理反应［28］。在体外培养的SH-SY5Y细胞，高糖可同时激活JNK和p38两条MAPKs通路，诱导细胞凋亡；给予神经细胞保护因子后，JNK活性降低，而p38活性进一步增加，则 可保护细胞免于凋亡［37］。

　　综 上所述，并行的MAPKs信号通路各有特点，在生物体可介导多种细胞生物学效应。但是，随细胞类型不同、被激活的MAPKs亚类的不同、刺激因素不同及激活持续时间的不同，通过不同MAPKs亚类间信号的整合与协调可产生不同的、甚至完全相反的生物学效应。因此，深入探讨并行的MAPKs信号通路相互协调、相互调控的机制，将为生理和病理状态下细胞性状、功能改变的调控机制提供新认识。

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