灭鼠剂中毒性肾损害2例及文献复习

【关键词】  灭鼠剂中毒 肾损害 文献复习

灭鼠剂中毒在农村时有发生，临床表现因灭鼠剂种类不同而异，以肾脏损害为首发表现者，常容易误诊或延迟诊断。现将以肾脏损害伴凝血因子功能异常为主要表现的2例灭鼠剂中毒误诊病例报道如下，并结合文献复习讨论。

    1  临床资料

    例1，患者，男，45岁，农民。因腰部酸痛，肉眼血尿3d于2007年12月17日入院。入院前3d无明显诱因起病，尿呈洗肉水样，约150～300ml/次，7～8次/d，稍有尿道口隐痛。入院前1d开始下门齿牙龈处渗血，少量，间歇性，在家休息无好转。病程中精神软，胃纳欠佳，睡眠差，大便无异常。既往体健。入院查体：T 37.5℃，BP 150/82mmHg，神清，下门齿牙龈有出血，余无阳性体征发现。门诊尿常规：蛋白3＋，红细胞4＋，白细胞3+。泌尿系B超检查：前列腺结石，双肾输尿管膀胱等未见异常。入院后多次查血凝系列及凝血因子活性（见表1）及尿常规异常（见表2）。尿红细胞位相示红细胞>1000万个/ml，混合型，畸形26%，尿蛋白定量5388mg/24h；尿四项蛋白：a1-微球蛋白25.1mg/L，尿微量白蛋白1870.0mg/L，尿免疫球蛋白G 1000mg/L，尿β2-微球蛋白1.95mg/L；免疫系列：IgA 482mg/dl，IgM 110mg/dl，IgG 1320mg/dl,CRP 1.77mg/dl，ASO 180.0IU/ml。其他检查结果如肝肾功能等均正常，血小板计数结果等均正常。表1  例1 血凝系列及凝血因子检测结果注：“－”表示未查表2  例1尿常规检测结果

    治疗经过：入院后以尿路感染治疗，入院第2天发现凝血功能明显异常，仍有肉眼血尿，牙龈出血，予普通止血治疗无效。随后发现凝血因子IX活性（FIXa）明显降低，予维生素K1 20mg 1次/d肌注，立止血1KU，静注，1次/6h,治疗效果欠佳。考虑血友病可能转血液科，先后予静脉输注新鲜冷冻血浆200ml/d，共5次以补充凝血因子，维生素K1静滴，牙龈出血迅速停止，尿路刺激征消退，尿检异常消失，凝血功能、 FIX活性渐接近正常，病情好转稳定出院。出院后2周来院随访，再发现凝血功能异常，遂予长程维生素K1静脉或肌注给药，凝血系列及FIXa逐渐恢复正常，继续维生素K4口服，并停止接触鼠药，随访3个月，未再出现凝血功能及凝血因子活性异常。至此，鼠药中毒性肾损害成立。

    例2，患者，女，21岁。肉眼血尿5d于2008年5月2日入院。入院查体：面色略苍白，余无阳性体征发现。门诊及入院后资料显示尿检均异常（尿蛋白+++，24h尿蛋白定量2.909g等），凝血功能于2008年5月3日明显异常(凝血酶原时间56.7s，国际标准化比率6.43，部分凝血酶原活化时间88.1s，纤维蛋白原2.52g/L，凝血酶时间17.4s，正常人凝血酶原时间12.8s），提示FIXa9％（正常50%～150％），FVIIIa47％，FXIa 53％。其余检查无阳性发现。经追问病史，入院前15d服用灭鼠药（药名不详）2包约10g，之后有腹泻与便秘交替，期间出现月经量过多及血凝块。经予维生素K1 20mg静脉滴注，1次/d，约6d，复查24h尿蛋白定量：43mg。血凝系列(2008年5月8日)：凝血酶原时间16.4s，国际标准化比率1.36，部分凝血酶原活化时间37.2s，纤维蛋白原1.09g/L，凝血酶时间22.2s，正常人凝血酶原时间12.8s。凝血因子活性检测(2008年5月9日）： 凝血因子VIII活性47％，FIX活性9％，FXI活性53%。病情迅速好转，肉眼血尿消失，尿常规及凝血功能恢复基本正常出院。出院后坚持服用维生素K4 1个月。4周后随访，尿常规、凝血功能及凝血因子活性测定结果正常。

    2  讨论

    灭鼠剂中毒在农村较常见，可见于误服、自杀或他杀，亦可见于职业接触，可经呼吸道及皮肤吸收引起中毒。早期以神经毒性灭鼠剂为主，表现为抽搐痉挛，呼吸心搏抑制等中毒症状。目前灭鼠剂中应用最广泛的是抗凝血灭鼠剂［１］，后者在农业生产除害中常用，如敌鼠（化学名α-二苯基乙酰基-1,3茚满二酮），就是一种新型抗凝血灭鼠剂，属高毒类，其稳定性好，长期保存不变性。其可经胃肠道、呼吸道及皮肤吸收，在体内与维生素K的竞争作用取代生物酶中的 维生素K,引起维生素K的缺乏，影响凝血酶原、凝血因子VII、IX合成，和X前体中谷氨酸转变为γ羟基谷氨酸，从而使凝血时间和凝血酶原时间延长。并可破坏毛细血管的通透性，极轻微毛细血管损伤，可至出血。灭鼠药中毒在国内外的文献报道不少，临床表现为中等至大量蛋白尿伴凝血因子FIX活性降低的病例未见报道。本组2例灭鼠剂中毒患者均表现为蛋白尿伴FIXa明显降低，似不支持巧合，且初治时均存在延迟诊断，值得引起同行们的重视。 延迟诊断原因及教训  本组2例灭鼠剂中毒患者均表现为肉眼血尿，大量蛋白尿，白细胞尿，血常规无明显异常，凝血功能明显异常，凝血因子活性检查发现FIX因子活性明显降低，均无原发性血友病依据，无血友病家族史，无既往关节痛、瘀血青紫或牙龈出血等病史。例1最初诊断为尿路感染，不排除急性肾炎可能。随后发现凝血功能障碍，凝血因子活性降低而诊断为血友病B［２］。例2最初诊断为肾炎综合征。后经详细询问病史确诊，并经治疗证实。FIXa降低，而其他维生素K相关凝血因子如纤维蛋白原未见减少，有时反而增加，本例以大量蛋白尿，血尿等肾病表现为主，在国内外尚属罕见。

    灭鼠剂中毒性肾损害：目前国内外尚无灭鼠剂中毒致大量蛋白尿及FIX活性降低的报道。现暂将其命名为“灭鼠剂中毒性肾损害”，其机制可能为灭鼠剂引起肾小球及肾小管基底膜损害，导致肾小球屏障功能障碍，且以电荷屏障功能障碍可能性大，近段肾小管重吸收功能障碍，酸化功能障碍。其可能的临床表现：(1)有鼠药接触史：包括误服，自杀或他杀，职业吸入或接触。(2)消化系统：包括腹泻，便秘，食欲不振，消化道出血等。(3)泌尿系统表现：蛋白尿，血尿，白细胞尿，碱性尿，尿亚硝酸盐阳性，尿酮体、胆红素阳性。(4)血液系统：有牙龈出血，月经过多，可出现凝血块，贫血，血小板一般正常，白细胞计数可正常或升高。凝血因子IX活性明显降低，伴或不伴凝血因子VIII活性的降低，凝血因子XI活性一般变化不明显；凝血功能检测：凝血酶原时间和部分凝血酶原活化时间明显延长，国际标准化比率明显增大，部分可＞12，纤维蛋白原正常或减少。诊断与鉴别诊断：　　详细的病史询问（包括职业接触史）及体格检查，均有助于发现线索，有利于临床早期确诊，但应排除继发性病因，如凝血功能障碍，血友病，灭鼠剂中毒，维生素K缺乏等因素。(1)诊断要点：有灭鼠剂接触史，不同程度多器官系统的功能障碍,实验室检查发现凝血功能障碍及凝血因子活性异常，尿检异常，出现血尿，甚至肉眼血尿，蛋白尿，白细胞尿等，可有或无血常规的异常。特殊毒物检测(敌鼠钠快速定性检测和薄层层析法定量检测)［３］能明确诊断。(2)鉴别诊断：应与血友病，维生素K缺乏症，肝硬化，尿路感染，泌尿系肿瘤，DIC,口服抗凝剂，原发性肾脏病如急性肾炎，IgA肾病等鉴别，毒物接触史、特殊毒物检测有助于鉴别。(3)治疗：　　除一般灭鼠剂中毒处理（如应尽早清除毒物，及早应用足量特效拮抗剂维生素K1，直至凝血酶原时间完全恢复正常，重者除加大维生素K1剂量外，可予输新鲜血或凝血酶原复合物，以迅速止血）外，应尽量避免肾毒性药物，注意补充血容量，维持尿量＞2000ml，可适当应用维生素C及钙剂。短期预后良好，但长期预后有待更长时间观察和更多样本资料荟萃后做出结论。如患者系一次性接触灭鼠药，维生素K1疗程１５d～1个月；慢性接触者用药时间应根据监测结果适当延长给药时间，有时可长达2～3个月。作为内科医师，蛋白尿、肉眼血尿伴凝血因子活性降低有灭鼠剂中毒可能性，应强调病史采集完整性，尽量减少漏诊的发生，及时挽救患者生命，促进患者早日康复。　　

【参考文献】
  1 陈灏珠. 实用内科学. 第11版. 北京：人民卫生出版社，2005.764.

2 叶任高 ,陆再英. 内科学. 第6版. 北京：人民卫生出版社，2004. 663.

3 林春梅. 常见灭鼠剂敌鼠钠、毒鼠强的快速检测方法. 中国医药导报，2008，2（5）：80～81.