肝硬化与小肠细菌过度生长

【关键词】  肝硬化 小肠细菌

　　肝硬化患者由于胃肠道瘀血、胆汁酸和胃酸的相对缺乏、肠道运动障碍等因素，可导致肠腔需氧菌增多,结肠的细菌移行至空肠和十二指肠，引起小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth SIBO）。以空肠或十二指肠液细菌培养，菌落数成人＞105/ml,小儿＞104/ml为标准［1］。继而引起小肠吸收功能障碍，营养不良，增加内源性感染（即菌群从肠道粘膜侵入机体局部组织或附近体液,由此进入血液和身体其他部位）和内毒素血症的机会。内源性感染和内毒素血症又进一步加重肝损害。作者对近年来有关肝硬化合并SIBO的研究作一综述。

　　1  肝硬化合并SIBO的微生态变化

　　人类肠道的微生物大部为类杆菌属中的厌氧菌、大肠埃希菌及肠球菌，乳酸杆菌及类白喉杆菌也很常见。从小肠到结肠，随着肠道的下行细菌总数也增加［2］。肠道原籍菌群特别是厌氧菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等具有定植性和繁殖性，起生物屏障作用，可阻止外籍菌群在肠道内的定植和繁殖。肝硬化患者结肠细菌可上移至小肠。环境中的金葡菌、白色念珠菌等可定植到小肠，医院环境的一些条件致病菌如铜绿假单胞菌、产超广谱酶(ESBL)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,及耐药性葡萄球菌等也可定植到肠道粘膜［3］。

　　Guarner等［4］观察发生自发性腹膜炎的肝硬化实验鼠中，其盲肠段细菌过度生长，特别是需氧菌。Zhang［5］观察用CCl4诱导的肝硬化大鼠模型与正常大鼠，前者IBO的发生率高，正常大鼠无SIBO。王锦辉［6］、刘伟［7］分别用葡萄糖-氢、乳果糖-氢呼气实验得出肝硬化伴SIBO的发生率为25.3%和34.4%。Shindo［8］用胆酸呼气实验（14C标记的甘氨胆酸口服，测呼出的14CO2总放射量）检测出肝硬化患者存在SIBO，为25.9%，与空肠液细菌培养的结果一致，大多数细菌为G-细菌，有分解胆汁酸的能力。梁后杰［9］等观察到肝硬化患者细菌潜生体（cgc）和群集率显著高于正常人，肝硬化患者的cgc具有传代生长、活动能力强和抗生素耐受力强的特点。肝功能越差，细菌cgc形成率越高。

　　2  肝硬化发生SIBO的机制

　　2.1  胆汁酸缺乏

　　肝脏分泌的结合型胆汁酸在小肠部位对由口腔、胃、回肠、盲肠来源的外籍菌有抑制作用,游离型胆汁酸在肠道内通过调节pH值而调节肠道菌群平衡，间接影响小肠菌群。肝硬化患者由于胆汁酸排泄障碍、肠道内胆汁酸被动吸收增加，加上过多繁殖的细菌分解了结合型胆汁酸，加剧肠道内结合型胆汁酸的缺乏，引起肠道内细菌繁殖的恶性循环。

　　2.2  肠道运动障碍 

　　Perez-Paramo［10］观察到肝硬化伴腹水大鼠，其SIBO的发生与肠道传输功能障碍有关， 心得安治疗能降低门脉压，改善肝硬化实验鼠的肠道运动功能,降低SIBO和细菌移位（bacterial translocation BT）发生率。Sadik［11］研究了门脉高压患者的胃、小肠、结肠传输时间，发现男性患者的胃排空时间、小肠传输时间比正常人明显延长，合并SIBO的门脉高压患者小肠传输时间比无SIBO患者明显延长，结肠传输时间(在健康人群和患者之间)无差别。

　　人体肠道的蠕动是小肠非免疫清除细菌的重要机制。肝硬化合并门脉高压性肠病时，肠道黏膜的充血、水肿影响小肠周期性活动，口-盲传输时间延长。胃肠道激素紊乱如血管活性肠肽水平增高影响胃排空，胰高血糖素升高可能影响小肠动力［12］，小肠内容物的滞留导致细菌过度繁殖。移行运动复合波的改变影响胆汁的分泌，胆汁酸的减少进一步加剧细菌繁殖。

　　2.3  机体的应激反应 

　　动物实验已证实肝损害能引起小肠菌群紊乱［13］。Freestone等［14］研究发现,在儿茶酚胺存在情况下，人体小肠中的一些非致病大肠埃希杆菌分离群的生长明显增加，儿茶酚胺不仅是神经递质,而且也能直接刺激大量致病菌的生长。肝炎重度活动时炎症因子对肠黏膜引起损伤，肝硬化并发出血甚至休克可引起肠黏膜缺血和再灌注损伤，均引起原籍菌损害。Li［15］观察到慢性重度肝炎与轻度肝炎和正常人群相比，前者肠道双歧杆菌数量明显减少，肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量增加，肠道定植抗力下降。

　　2.4  胃酸缺乏、抗生素的应用 

　　Shindo［8］等观察到肝硬化并SIBO的发生与胃液高pH值有相关性。Bauer［16］观察到肝硬化SIBO患者与同时接受抑酸剂治疗有很大关系。门脉高压性胃病导致胃酸缺乏、高胃泌素血症、胃功能障碍，减弱杀菌作用。抗生素的滥用是肠道菌群紊乱最常见的原因，会导致大肠埃希菌的优势繁殖，肠道去污疗法必须检测肠道菌群的变化和使用乳酸杆菌。

　　3  SIBO对机体的影响

　　3.1  吸收障碍 

　　Romiti［17］发现伴门脉高压的SIBO患者中，严重营养不良者多伴有吸收障碍、脂肪痢、维生素B12缺乏，及其他维生素、蛋白质的缺乏。

　　3.2  细菌移位和内源性感染 

　　动物实验发现肝硬化合并SIBO是引起细菌移位(BT)和感染的主要原因，并观察到空肠绒毛变短、破坏，炎症细胞浸润增多，所有的BT均发生在有SIBO的动物中［4，5］。Ramachandran［18］从细胞和亚细胞水平分析了肠道细菌转位和自发性腹膜炎的机理，观察到肝硬化实验鼠的机体抗氧化水平下降，肠黏膜细胞结构改变、细胞膜脂质过氧化和线粒体功能的改变。

　　肝硬化患者发生内源性感染主要是由于细菌移位的结果，这个过程基于：肠道细菌过度生长、免疫力低下和肠道通透性（permeability）的改变，肠道屏障的破坏主要是由于门脉高压性肠病、毒性物质的作用结果［19］。王忠堂等［20］提出促进肠源性细菌移位的独立因素是回肠损伤评分，而抑制其发生的独立因素是双歧杆菌量。肝硬化患者肠道细菌可通过淋巴系统或直接通过屏障作用减弱的肠壁进入腹腔而导致自发性腹膜炎(SBP)，由于门-体侧支循环开放,肠道细菌可逃避肝脏枯否细胞的吞噬作用而入血引起菌血症甚至败血症,形成血源播散性SBP。

　　动物实验已证实肝硬化伴SIBO大鼠的血清内毒素水平显著高于正常大鼠［4］。研究表明肝硬化患者血清内毒素水平与SIBO相关性显著［16］。内毒素是存在于革兰阴性（G-）细菌细胞壁内的脂多糖（LPS）,肝硬化患者伴IBO时细菌过度生长繁殖,内毒素产生增加,肝病时肠黏膜通透性增加,内毒素吸收亦增加,加之肝脏对内毒素的清除功能减退，易发生内毒素血症。

　　内毒素能产生直接的肝毒性作用，脂多糖(LPS)可与肝细胞膜脂质双层的非特异性成分结合引起肝细胞的跨膜信息紊乱，抑制肝毛细胆管膜上ATP酶的活性，引起胆汁排泄障碍。临床上, G-细菌,尤其是大肠杆菌肝外感染常伴有黄疸。内毒素的主要效应细胞是单核巨噬细胞系统,包括肝脏Kupffer细胞,由内毒素诱导产生的肿瘤坏死因子(TNF)、白介素（IL）（主要有IL-1α和β及IL-6）、花生四烯酸脂氧化酶产物如白三烯(LTs)及血小板活化因子(PAF)参与肝损害。对有肝炎活动的肝硬化,内毒素可形成第二次打击,造成肝细胞大面积坏死。这些细胞因子通过NO、前列腺素（PGI-2）等因子进一步介导高动力循环和门脉高压。王锦辉［6］发现肝硬化伴SIBO患者血浆内毒素、IL－2、IL－6水平均增高。刘伟［7］等发现慢性肝病（包括肝硬化病例）伴SIBO患者，血浆内毒素水平同步升高，并与血小板源生长因子（PDGF）、血清肝纤维化指标呈正相关。

　　4  预防和治疗

　　一般认为SIBO的治疗应包括双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的使用［1］。用抗菌药物如甲基磺胺嘧啶或诺氟沙星进行肠道净化或选择性去污染治疗是肝硬化患者减少SIBO的重要措施,尤其对于伴有腹水、肝性脑病、低蛋白血症和胃肠道出血的患者很有必要［21］。Scarpignato［22］认为利福西明（Rifaximin）能抑制胃肠道细菌过度生长，且副作用轻。Lorenzo-Zuniga［23］等观察到给予胆汁酸治疗的肝硬化大鼠, 胆汁分泌速度增加到正常水平, 回肠细菌总数降至正常水平, 细菌移位率和内毒素血症发生率下降。 Zhang［5］等观察到西沙必利能加速肝硬化大鼠肠道运转。李凌［24］等认为赤芍承气汤(内含生大黄等)能恢复重症肝炎患者（包括肝硬化基础上的慢性重症肝炎）小肠动力,并增加胆汁酸的排泌。

【参考文献】
  　　1 Bondarenko VM,Lykova EA,Matsulevich TV,et al. Microecological aspects of small intestinal bacterial overgrowth syndrome. zh Mikrobiol Epdemiol Immunobiol，2006, 9(6):57～63.

　　2 李梦东,王宇明.实用传染病学.北京:人民卫生出版社.2004:109～110.

　　3　贾辅忠. 肝硬化发热的诊断与治疗.中国实用内科杂志,2002，22（11）:645～648.

　　4 Guarner C, Runyon BA, Young S , et al. Intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites.J Hepatol,1997,26(6):1372～1378.

　　5 Zhang Sc,Wang W,Ren WY,et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis .World J astroenterol,2003,9(3):534～538.

　　6 王锦辉，陈明湖.肝硬化患者小肠细菌过度生长与内毒素血症.中华内科杂志，2002，41（7）：459～461.

　　7 刘伟, 蒋义斌，钟良，等.慢性肝病小肠细菌过度生长与内毒素血症.中华消化杂志，2005，25（7）：398～400.

　　8 Shindo k,Machida M,Miyakawa K,et al. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorption.Am J Gastroenterol,1993,88(12):2084～2091.

　　9 梁后杰,林进乾,徐启旺,等.肝硬化患者肠道菌丛潜生体形成及其调控研究.中华内科杂志. 2000，39（4）:251～254.

　　10 Pérez-Paramo M, Muňoz J, Albillos A，et al.Effect of propranolol on the factors promoting bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites. Hepatology, 2000 ,31(1):43～48.

　　11 Sadik R,Abrahamsson H,Bjornsson E,et al. Etiology of portal hypertension may influence gastrointestinal transit. Scand J Gastroenterol,2003,38(10):1039～1044.

　　12 陈慧.肝硬化与上消化道疾病.国外医学内科学分册，1997，24（2）：51～53.

　　13 Hui-chun Xing, Lan-juan Li, Kai-jin Xu，et al. Intestinal microflora in rats with ischemia/reperfusion liver injury , Journal of Zhejiang University Science,2005,6(1):14～21.

　　14 Freestone PP,Williams PH,Haigh RD，et al.Growth stimulation of intestinal commensal Escherichia coli by catecholamines: a possible contributory factor in trauma-induced sepsis.Shock,2002,18(5):465～470.

　　15 Li L,Wu Z, Ma W,et al. Changes in intestinal microflora in patients with chronic severe hepatitis.Chin Med J(Engl), 2001 ,114(8):869～872.

　　16 Bauer T M,Schwacha H,Steinbruckner B,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia.Am J Gastroenterol,2002,97(9):2364～2370.

　　17 Romiti A,Merli M,Martorrano M,et al.Malabsorption and nutritional abnormalities in patients with liver cirrhosis.Ital J Gastroenterol, 1990，22(3):118～123.

　　18 Ramachandran A, Prabhu R, Thomas S, et al. Intestinal mucosal alterations in experimental cirrhosis in the rat: role of oxygen free radicals . Hepatology, 2002, 35(3)∶622～629.

　　19 Ancel D, Barraud H, Peyrin-Biroulet L，et al. Intestinal permeability and cirrhosis.Gastroenterol Clin Biol，2006 ,30(3):460～468.

　　20 王忠堂,姚咏明,肖光夏,等.烫伤大鼠肠源性细菌移位危险性多因素分析.解放军医学杂志,2002,27(9):770～773.

　　21 Guarner C, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis: pathogenesis, diagnosis and management.Gastroenterologist,1995,3(4):311～328.

　　22 Scarpignato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. Chemotherapy, 2005;51 (1):36～66.

　　23 Lorenzo-Zuniga V, Bartolí R, Planas R,et al. Oral bile acids reduce bacterial overgrowth ,bacterial translocation,and endotoxemia in cirrhotic rats.Hepatology,2003,37(3):551～557.

　　24 李凌,杨大国,吴其恺,等.赤芍承气汤对重型肝炎内毒素血症的影响. 浙江中西医结合杂志，2002.12(9)：538～540.