肺癌脑转移的综合治疗

【关键词】 肺癌脑转移 综合治疗

　　脑转移是肺癌的主要并发症之一，是导致治疗失败的常见原因。近年来，随着肺癌发病率的上升，各种先进影像诊疗技术的进步，肺癌脑转移的诊断率呈现明显增高趋势。有文献报道，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）初诊脑转移的发生率为10%，2年后可达到80%，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）脑转移的发生率约20%，尸检为40%［１］。肺癌一旦发生脑转移，临床上已属IV期，病情迅速恶化，若不积极治疗其自然生存期＜3个月。因此如何合理治疗肺癌脑转移以提高生存质量、延长生存期，一直来都是研究的热点之一。

　　1 肺癌脑转移的临床特点

　　肺癌脑转移的发生率高，其机制考虑为肺部血管和淋巴管网丰富，脑血管和椎静脉之间有吻合支，含有癌细胞的血流可不经过肺毛细血管的滤过而经侧支直接入脑，又有研究发现肺癌具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲合力［２］。肺癌脑转移的临床表现可根据转移部位的不同，症状也有所不同。最常见的部位在幕上，约占85％左右，其次是幕下，或两者兼有。常表现为渐进性头痛，伴有恶心呕吐，呕吐呈喷射性，多发生在清晨和晚上，可有一过性肢体无力，类似重症肌无力，偏瘫或有共济失调、记忆力明显减退、失语等。脑转移可在原发病灶被发现之前或与原发病灶同时被发现，约有20%的患者脑转移发现晚于肺癌的诊断。对于年龄＞40岁、病情进展快、伴有或不伴有神经症状的肺癌患者均应常规行颅脑MRI检查［３］，以排除肺癌脑转移的可能。

　　2 肺癌脑转移的治疗方法

　　肺癌患者发生脑转移后，迅速出现转移部位的症状及定位体征，多死于占位性病变所引起的颅内高压、脑疝或颅内转移灶出血，也可转移至生命中枢而突然死亡，因此积极治疗脑转移是延长患者生命的关键。目前，肺癌脑转移的治疗仍以姑息治疗为主［４］。20世纪50年代，糖皮质激素的应用使中位生存期延长至2～3个月， 70年代，全脑放射治疗（whole brain radiotherapy, WBRT）成为肺癌脑转移的标准治疗，但延长生存期效果不明显，其中位生存期约3～6个月。90年代以来外科手术学、立体定向放射外科、放射影像技术及放射治疗学的进步，使脑转移的治疗获得较快的发展，然而临床在肺癌脑转移治疗方案的选择方面仍存在分歧。

　　2.1 全脑放疗

　　全脑放疗（WBRT）能够显著改善症状，提高患者生存质量，被认为是肺癌多发脑转移及有中枢神经系统central nervous system, CNS）症状的标准治疗。目前对于WBRT的最佳时间、剂量，分割不明确，无证据表明更高放疗剂量或其他分次方法可改善预后。常用的治疗方法是全脑两侧野对穿照射，剂量为每3～4周30～40Gy/10～20次，对单个转移灶可缩野追加剂量每1～2周10～20Gy/5～10次，对多发转移病灶则不缩野追加每1～2周 10～20Gy，总剂量＜60Gy。多发性脑转移患者，常在全脑放疗的基础上采取大剂量激素治疗。激素能显著消除转移瘤周围继发的脑水肿，使瘤体缩小，脑压降低。应用WBRT的主要目的是缓解症状，文献报道79％～93％的患者症状好转，50％的头痛、颅内压增高、惊厥可完全缓解，60％的神经功能受损者好转，但放疗效果一般不会太长，6个月后约20％左右症状复发，35％一年内复发，1年生存期为10％～20%。全脑放疗的毒副反应主要是放射性脑病，嗜睡和神经功能障碍、痴呆等，长期存活的患者有迟发效应。

　　2.2 立体定向放射外科

　　立体定向放射外科（SRS）在临床上得到广泛推广应用，为脑转移的治疗提供了一种更理想的方法。其主要做法是应用立体定位系统采取多聚集小光束给予一个目标靶区高剂量的照射，该方法的优点是定位准确，靶体积内外剂量落差大，可有效地提高肿瘤区的剂量，并尽可能减少对正常组织的损伤，使病灶迅速破坏、溶解、消退，且使患者免受开颅的痛苦，无麻醉、感染等危险，术后恢复快。文献报道它相比全脑放疗更能延长生存期和提高生存质量。Lib等［５］分析了70例单发的非小细胞肺癌脑转移实施WBRT和SRS的病例，结果显示各自的中位生存期为5.7和9.3个月。SRS采用分次治疗则称为立体定向放射治疗（SRT），Serizawa［６］分析г-刀治疗NSCLC和SCLC脑转移患者，其中位生存期分别为9.1个月和8.6个月，且多数患者在3d内出现症状改善，Penny［７］等回顾性分析了282例使用г-刀治疗肺癌单发或多发脑转移瘤患者，平均生存期为8.7个月，1年生存率为39％。因此作者认为立体定向放射治疗在延长患者生存期、局部控制率方面优于单纯全脑放疗。但它只适用于治疗直径＜3cm，位置更深或位于重要功能区及全身情况差或数目相对较少的转移瘤，且有无法取得病理依据、治疗后严重瘤周水肿、瘤内出血和坏死可能、远期治疗效果欠佳等缺点，无法完全代替外科手术与其他治疗方式。近来还有较多关于立体定向放射治疗后联合应用WBRT的研究报道，立体定向放射治疗配合WBRT可以使肿瘤的局部达到高剂量，又能杀灭脑内不可见的亚临床病灶，有助于提高局部控制率和降低复发率。

　　2.2 化学治疗

　　肺癌发生脑转移，表明患者已有其它脏器血行转移倾向或已出现转移，化疗是必须的。有研究发现脑转移后血脑屏障(BBB)即遭到破坏，WBRT、甘露醇的应用对BBB也有不同程度的开放作用，许多化疗药物可穿透BBB进入脑内，常用的化疗药物有亚硝脲类如尼莫司汀(ACNU)、司莫司汀(MeCCNU)、洛莫司汀（CCNU）等，其它如顺铂（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、紫杉醇等。随着新的化疗药物的不断研制投入临床，肺癌脑转移的治疗效果有了一定提高，但主张单用化疗的文献较少。Cortes等［８］报道紫杉醇联合顺铂治疗肺癌脑转移的有效率为38％，对NSCLC原发灶的有效率是50％。有作者研究放疗综合化疗治疗NSCLC脑转移患者发现，化疗对75.8％的患者有效，中位生存期为9.7个月，而1年生存率达到40％。因此认为化疗在肺癌脑转移的治疗中有重要意义，是肺癌脑转移综合治疗的一个重要组成部分，多主张全身化疗与放射治疗相结合。2.3 手术治疗

　　随着诊断水平的不断进步，神经麻醉、清醒开颅及术中肿瘤定位技术的发展，外科手术病死率及术后神经功能损害发生率逐渐降低［9］，更多的肺癌脑转移患者得到积极手术治疗。新的研究发现约1/3的肺癌脑转移患者除脑外无其他部位的远处转移，仅表现为孤立性脑转移灶，这一发现为手术治疗肺癌脑转移提供了可靠的理论基础。手术治疗可迅速解除肿瘤对脑组织的压迫，减轻颅内高压，改善症状与神经机能状态，还能明确肿瘤病理类型，有利于后续治疗。由于肺癌脑转移大多发生在幕上，集中于大脑中动脉供血的额、颞和顶叶，位置不深，这为手术成功切除增加了可能性。目前肺癌脑转移的明确手术适应证仍存在争议，多数作者认为：(1)全身情况较好，无恶液质或重要器官功能不全，能耐受手术。(2)肺原发病灶能切除。(3)单发或相邻部位两个孤立性脑转移灶，能切除。(4)除脑外无其它部位远处转移。(5)非小细胞肺癌。甚至有作者认为多发脑转移，只要病灶位于可切除部位，即使多次多部位开颅也要将肿瘤完整切除，其疗效、复发率、手术并发症的发生率都与单发的脑转移相仿。至于争议较多的脑转移瘤和原发肿瘤的先后处理顺序问题，多倾向于先开颅减压，切除脑转移灶及周围水肿组织，必要时可去除颅骨瓣外减压，以避免颅内压进行性增高形成脑疝等危险因素，后期治疗被动，甚至可能丧失第二次手术机会，术后3～4周，待患者全身情况已趋稳定，自主排痰能力恢复，应尽早行肺癌切除术。亦有作者主张对于颅内转移灶数量较少，预计近期不大有颅内高压表现患者，可先开胸行肺内病灶切除，2～3周后再行脑部手术，这样较符合恶性肿瘤的治疗原则。但目前多主张先做脑部手术，解除颅内高压，再做肺部手术。若患者肺脑病灶位于同侧，术前估计肺癌和脑转移癌切除机会较大，具有严格手术指征的，可选择肺脑同期手术。肺癌脑转移患者术后脑部复发率高，且多发生在原部位，国内外无论是前瞻性研究还是回顾性研究资料均支持手术切除脑转移灶后再行放化疗，消灭潜在复发灶和转移灶，以巩固疗效，如此可望获得较好疗效。Rodrigus［１０］等报道了32例NSCLC单发脑转移患者在手术切除后予WBRT，中位生存期为15.5个月，1年生存率为58％。Granone等［11］报道一组非小细胞肺癌单发脑转移患者，经手术切除、WBRT或化疗，中位生存期为27.8个月，1年生存率可达到80％，2年生存率41％，患者生存期明显延长，生存质量提高。

　　2.5 中医中药治疗

　　近年来，中医中药治疗肺癌脑转移方面取得一定成就。常用的中药注射液有榄香烯乳注射液、复方丹参注射液、薏苡仁注射液等。有抑制作用，配合放疗、化疗治疗能对原发肺部病灶与脑转移均有较好作用，能增效减毒，并能一定程度上防止或缓解肺癌脑转移的复发。榄香烯乳注射液是以β- 榄香烯为主要成分，能迅速通过BBB，抑制多种肿瘤细胞的生长，冯利等［12］曾报道使用榄香烯乳联合应用放化疗治疗肺癌脑转移有效率明显优于放化疗组。还有资料发现，丹参、地龙是良好的放疗增敏剂，能同时预防放射性肺炎的发生。

　　肺癌发生脑转移，属于晚期病变，预后不佳，目前所有的治疗实质上均属于姑息性治疗而不是根治性治疗。较多的作者主张治疗时应根据患者自身条件，神经功能状态，原发肿瘤和脑转移瘤的大小、数目及部位，病理类型，有无颅外转移等设计个体化治疗方案。作者认为对于具有手术适应证的患者应积极手术治疗，并辅以放化疗、祖国医学和免疫调节等予综合治疗，能有效改善临床症状，提高患者的生存期和生活质量，是肺癌脑转移治疗的最佳选择。

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　　11 Granone P, Margaritora S, D Andrilli A, et al. Non-small cell lung cancer with single brain metastasis : the role of surgical treatment . Eur J Cardiothorac Surg, 2001, 20(2) : 361～366.

　　12 冯利，杨宗艳，朴炳奎. 中西医结合治疗肺癌脑转移67例疗效分析. 中西医结合心脑血管病杂志，2004，1(11) : 681～682.