健脾清肺化痰法对慢性阻塞性肺疾病合并全身炎症反应综合征疗效及核因子κB表达的影响

【摘要】  　　【目的】观察具有健脾清肺化痰作用的中药汤剂对辨证属于肺脾两虚、痰热郁肺型的慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）急性发作期合并全身炎症反应综合征（SIRS）患者临床症状、血气分析指标以及对核因子κB（NFκB）表达的影响。【方法】将60例中医辨证属于肺脾两虚、痰热郁肺型的慢性阻塞性肺疾病急性发作期、西医符合SIRS诊断标准的患者随机分为治疗组和对照组各30例。对照组给予常规的西医综合治疗（吸氧和抗生素、支气管扩张剂的应用等），治疗组在一般西医治疗的基础上加用具有健脾、清肺、化痰作用的中药汤剂（陈夏六君子汤合苇茎汤，每天1剂），疗程7d，比较两组患者临床症状、体征和血气分析指标的变化以及对NFκB表达的影响。【结果】临床症状和体征（咳嗽、咯痰、喘息、气短、哮鸣音）方面，两组治疗后均有改善（与治疗前比较，P＜001），且治疗组的改善作用优于对照组（P＜005）。在证候疗效方面，治疗组的治疗效果明显优于对照组，两组比较差异有显著性意义（P＜001）。在血气分析方面，治疗组与对照组均可改善患者的缺氧及二氧化碳潴留的情况（P＜001），且治疗组的改善程度与对照组比较有显著性差异（P＜005）。在对NFκB的影响方面，两组治疗后的NFκB水平均有显著性降低（与治疗前比较，P＜001）,且治疗组的下降程度明显高于对照组（P＜001）。【结论】在常规西医治疗的基础上加用健脾、清肺、化痰中药治疗肺脾两虚、痰热郁肺型的慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并SIRS的患者，较之单纯使用西药治疗能更好地改善患者的临床症状和体征，以及患者缺氧和二氧化碳潴留的情况，使NFκB水平下降更显著。

【关键词】  肺疾病，慢性阻塞性/中西医结合疗法；脓毒症综合征/中西医结合疗法；NFκB/血液；陈夏六君子汤/治疗应用；苇茎汤/治疗应用

　　Abstract:ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of spleenstrengthening,lungclearing and phlegmresolving herbs for the treatment of acute attack of chronic obstrustive pulmonary disease (COPD) complicated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS),and to  observe their effect on nuclear factor κB(NFκB)expression level.MethodsSixty qualified patients differentiated as deficiency of spleen and lung,phlegmheat accumulating the lung were equally randomized into two groups:the control group received routine western medical treatment including oxygen inhalation,antibiotics and bronchodilator,and the treatment group received Chen Xia Liujunzi Decoction and Weijing Decoction,which have the actions of strengthening spleen,clearing lung,and resolving phlegm,one dose per day,for 7 days.The changes of clinical symptoms and signs,blood gas parameters and NFκB expression level were observed.ResultsAfter treatment,clinical symptoms and signs such as cough,expectoration,dyspnea,shortness of breath,and wheeze were relieved in both groups (P＜001),and the relief was obvious in the treatment group (P＜005).The effect on TCM syndrome in the treatment group was better than that in the control group (P＜001).Hypoxia and carbon dioxide retention were improved in the two groups (P＜001 compared with those before treatment),in particular in the treatment group (P＜005).NFκB level was decreased in the two groups (P＜001),and the decrease was obvious in the treatment group (P＜001).ConclusionBased on treatment with routine western medicine,spleenstrengthening,lungclearing and phlegmresolving herbs are more effective than western medicine alone for the treatment of acute attack of COPD complicated with SIRS which are differentiated as deficiency of spleen and lung,phlegmheat accumulating the lung,and they show a better effect on relieving clinical symptoms and signs,hypoxia and carbon dioxide retention,and on decreasing NFκB level.

　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关［1］。1992年美国胸内科医师学会（American College of Chest Physicians,ACCP）与危重病医学会（SCCM）联合会议提出全身炎症反应综合症（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）的概念，是指机体对不同原因的严重损伤所产生的系统性炎症反应。炎症反应的发生，其主要的病理过程是炎症因子的过度释放，在此过程中，核因子κB（NFκB）起着十分重要的作用，它几乎存在于所有细胞，是调控许多细胞因子、趋化因子、粘附分子、生长因子、免疫受体等生成的转录因子，是炎症因子发挥作用必须通过的基因开关（geneswitch）［2］。大量医学临床研究已证明，COPD急性加重期在西药治疗基础上加用中药治疗，可较快缓解症状，缩短住院日期，降低复发率，并可增强患者体质，提高生活质量。本研究拟通过以具有健脾、清肺、化痰作用的中药对NFκB表达的影响来探讨其内在机理，现报道如下。

　　1资料与方法

　　11临床资料

　　纳入研究的60例均为2006年5月~2008年2月广州中医药大学第一附属医院呼吸科住院患者。所有患者经病史、体检、X线胸部摄片及肺功能检查等证实，符合COPD诊治规范（草案）［3］的诊断及分级标准。处于急性加重期：咳嗽咯痰症状加重，咯脓性痰，可伴有发热，外周血白细胞计数增加，胸部摄片见肺内有渗出性病灶，肺功能检查通气指标在短期内明显下降。中医辨证分型标准按《中医内科学》（第6版）［4］中有关肺脾两虚、痰热阻肺证的辨证标准执行。肺脾两虚证：喘咳不能平卧，咯痰清稀，胸满气憋，面浮，下肢肿，甚则一身悉肿，腹部胀满有水，尿少，脘痞，纳差，心悸，怕冷，面唇青紫，舌胖质暗，苔白滑，脉沉细滑或结代。痰热阻肺证：咳逆喘息气粗，胸满，咯痰黄或白，粘稠难咯，身热，烦躁，目睛胀突，溲黄，便干，口渴欲饮，或发热微恶寒，咽痒疼痛，身体酸楚，出汗，舌质红或舌边尖红，苔黄或黄腻，脉滑数或浮滑数。SIRS诊断：按照1992年美国胸科医师学会与危重症医疗学会协作会议上提出的SIRS诊断标准：（1）体温＞38℃或＜36℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸频率＞20次/min，或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32mmHg;(4)外周血白细胞＞12×109/L，或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10%。至少符合其中两项。按随机数字表法将患者随机分为两组。健脾清肺化痰法治疗组30例，男21例，女9例；年龄51~82岁，平均（7160±583）岁。常规西药治疗对照组30例，男20例，女10例；年龄52~78岁，平均（7103±681）岁。两组患者性别、年龄等资料经统计学处理差异无显著性意义（P＞005）,具有可比性。凡合并肝、肾、脑和造血系统等严重原发性疾病者不纳入临床观察。

　　12治疗方案

　　对照组采用世界卫生组织（WHO）发布的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD）中提出的慢阻肺规范化治疗方案［3］，包括常规控制性氧疗，静滴或口服氨茶碱，吸入性解痉剂、抗生素和化痰药物的应用等。治疗组在对照组治疗的基础上加用具有健脾清肺化痰作用的中药即陈夏六君子汤合苇茎汤（陈皮6g、半夏12g、党参30g、白术15g、茯苓20g、甘草6g、苇茎30g、桃仁10g、薏苡仁30g、冬瓜仁30g），水煎服，每天1剂。两组疗程均为7d。观察过程中不使用其他药物，如有紧急情况则给予对症处理。

　　13观察指标

　　详细记录两组患者治疗前后的症状和体征（咳嗽、咯痰、喘息、气短、哮鸣音等）。测定动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）及pH值。参照《中药新药临床研究指导原则》［5］判定疗效。临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善甚至加重，证候积分减少＜30%。

　　14核因子κB测定

　　单个核细胞的制备：取患者外周静脉血4mL，加入生理盐水1：1稀释。吸取4mL淋巴细胞分离液（广州合达生物科技有限公司提供）放入15mL离心管内，将稀释后的血液轻轻铺于淋巴细胞分离液表面，稀释血与淋巴细胞分离液体积比约为2：1，形成清晰界面。20℃高速离心机700×g离心20min，离心后单个核细胞悬于分层液面，呈白膜状。用吸管轻轻将单个核细胞吸入另一管内。10mL生理盐水清洗2次（1 500r/min，10min）。BCA100蛋白定量测定：严格按照BCA100蛋白质定量试剂盒（上海申能博彩生物科技有限公司制品）说明书的步骤进行，测定562nm的光吸收值，绘制蛋白含量标准曲线，计算样品的蛋白含量。胞核蛋白的提取：严格按照Nuclear Extract Kit蛋白提取试剂盒（ACTIVE & MOTIF公司制品，广州瑞真生物科技有限公司提供）说明书的步骤进行，提取胞核蛋白后保存在-80℃冰箱备用，避免反复冻融。NFκB的含量测定：严格按照7174/Path Scan total NFκB p65试剂盒（晶美生物工程有限公司提供）说明书的步骤进行，于450nm处读数。以上指标于治疗前后各测定1次。

　　15统计学方法

　　应用SPSS 115统计软件包进行数据的统计分析。计量资料采用t检验，以±s表示；计数资料采用χ2检验；等级资料用Ridit分析。2结果

　　21两组证候疗效比较

　　表1结果显示，总有效率治疗组为9667%，对照组为7333%，两组比较差异有显著性意义（P＜001），说明治疗组治疗效果明显优于对照组。表1两组证候疗效比较（略）

　　22两组治疗前后临床症状、体征变化比较

　　表2结果显示，治疗组和对照组治疗后咳嗽、咯痰、喘息、气短及哮鸣音等症状及体征均有显著改善（与治疗前比较，P＜001），且治疗组在改善上述症状及体征方面疗效优于对照组（P＜005）。表2两组治疗前后临床症状、体征变化比较（略）

　　23两组治疗前后动脉血气分析结果比较

　　表3结果显示，两组治疗后PaO2均升高，PaCO2均降低（与治疗前比较，P＜001），且治疗组治疗后PaO2、PaCO2与对照组比较均有显著性差异（P＜005），说明治疗组在改善PaO2、PaCO2方面优于对照组；而两组治疗前后的pH值无显著性变化（P＞005）。表3两组治疗前后血气分析指标比较（略）

　　24两组治疗前后NFκB水平变化比较

　　表4结果显示，治疗后两组的NFκB水平均有显著性降低（与治疗前比较，P＜001），且治疗组与对照组治疗后比较有显著性差异（P＜001），提示具有健脾清肺化痰作用的中药对治疗SIRS具有良好的疗效。表4两组治疗前后NFκB水平变化比较（略）

　　3讨论

　　NFκB是SIRS的基因开关，在SIRS的发生发展中起着源头作用，NFκB 的过度活化导致了单核/巨噬细胞、中性粒细胞凋亡障碍和致炎因子过度产生，因而在SIRS中发挥了重要的枢纽作用。近年来研究表明，在器官或系统层面上对抗全身炎症反应的损害取得了可喜的进展。从整体层面调节体内炎症反应过程，可能是治疗SIRS的一个研究方向，正与中医整体观念有着相似之处。临床观察发现，COPD合并SIRS涉及脾、肺、心、肝、肾多脏器、多系统，在病理过程中，五脏功能失调，相互影响，形成恶性循环，为本虚标实之证。本虚者，主要环节在肺脾，脾肺受损，脾失健运、肺失宣肃，痰浊内生，郁而化热，阻碍气机，痰瘀互结；肺脾不足，久病及肾，肺脾肾虚，水饮内停，上凌心肺。标实者，或痰饮、或湿热、或热毒瘀血，或兼夹外感，总以痰瘀互结者为多。在此基础上，我们拟健脾清肺化痰法治疗COPD合并SIRS，并选方陈夏六君子汤合苇茎汤。现代药理研究表明：党参具有明显的增强和调节免疫功能、抗氧化及镇咳祛痰的作用［6］，白术具有免疫调节作用和抗氧化作用［7］，茯苓具有增强机体免疫功能、抗病毒、抗炎等作用［8］；半夏具有镇咳祛痰、抗炎及拟糖皮质激素样作用［9］，陈皮提取物有明显的清除氧自由基、羟自由基和抗脂质过氧化作用［10］，苇茎中所含天门冬酰胺，动物试验证明有较强的镇咳作用。桃仁具有广泛的抗菌、抗炎、抗过敏、止咳作用［11］。本研究结果表明，加用具有健脾清肺化痰作用的中药制剂的治疗组能更有效地降低NFκB 水平（与对照组比较，P＜001），说明具有健脾清肺化痰作用的中药陈夏六君子汤合苇茎汤治疗COPD合并SIRS，可能是通过抑制NFκB 的活性来控制其炎症的进展，从而不仅具有止咳化痰平喘的治标作用，还能从抗炎的治本上更快速有效地控制疾病的发作。

【参考文献】
  　　［1］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［S］.中华结核和呼吸杂志,2007,30:7.

　　［2］黄宁,王伯瑶.基因转录因子NFκB 研究进展及其医药学意义［J］.四川生理科学杂志,2000,22(2):2.

　　［3］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南［S］.中华结核和呼吸杂志,2002,25(8):453.

　　［4］田德禄.中医内科学［M］.第6版.北京:人民卫生出版社,2001:94-102.

　　［5］国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则［S］.北京：中国医药科技出版社，2002.

　　［6］蒲高忠,刘启新.易混中药材明党参和川明参的研究进展［J］.大众科技,2007,9:151.

　　［7］王华新,刘文娟.白术在胃肠道疾病方面的药理与临床作用［J］.时珍国医国药,2007,18(11)：2847.

　　［8］张兵影,薛志强,邓建新,等.茯苓健脾作用活性部位的研究［J］.菌物研究,2007,5(2):110.

　　［9］涂莉.半夏的药理学实验研究进展［J］.临床和实验医学杂志,2006,5(11):1846.

　　［10］张理平.陈皮研究新进展［J］.光明中医,2005,20(1):40.

　　［11］骆铬.浅谈苇茎汤方中桃仁的止咳作用［J］.实用中医药杂志,2007,23(12):794.