星点设计-效应面法优化穿心莲滴丸制备工艺研究

【摘要】 　　目的应用星点设计-效应面优化法对穿心莲滴丸滴制条件的总评“归一值”进行优化。方法运用SAS软件包分析实验结果，描绘了滴速（d/min），滴头内外径 （mm/mm）等影响因素的效应面结果，同时建立了相应的数学模型，筛选得到了穿心莲滴丸最佳的滴制条件。结果当滴速为30～ 40（d/min），滴头内外径为2.4/3.4 ～3/3.6（mm/mm）时，滴丸的圆整度、丸重差异（%），30 min时溶出百分数这三者的综合性能指标最优。结论将星点设计-效应面优化法应用于穿心莲滴丸滴制条件的优化是可行的。

【关键词】 穿心莲滴丸； 星点设计； 效应面优化法

　　Abstract:ObjectiveRotational central composite design was employed to optimize the overall desirability of multiple variables of dropping parameters for Androyraphis paniculata dropping pills.MethodsSAS soft was applied to analyze the two factors such as dropping-speed,internal-external diameter,affecting the response surface results and also to establish a mathematical model.ResultsThe overall desirability of roundness degree, weight variation and dissolution rate at 30 minutes is the best and the optimized process was as follows:dropping speed was 30～40drops per minute , internal-external diameter was 2.4/3.4～3/3.6(mm/mm).ConclusionIt is available that central composite design is used in optimization of the preparation process of Androyraphis paniculata dropping pills.

　　Key words:Androyraphis paniculata pills; Central composite design; Response surface

　　穿心莲为爵床科植物穿心莲Androyraphis　paniculata（Burm.f.）Nees的干燥地上部分。初秋茎叶茂盛时采割，晒干。原产印度，我国华东、中南及河北、北京、天津、陕西、新疆、江苏、四川、贵州、云南有栽培。其味苦、寒。具有清热解毒、凉血、消肿等功效。目前市场上，穿心莲制剂品种繁多，有穿心莲片、穿心莲注射液、穿心莲内酯滴丸等。由于剂型不同，有效成分的起效时间不同。本实验首次将星点设计-效应面优化法引入到穿心莲滴丸的滴制条件优化中，对滴速（滴/min），滴头内外径 （mm/mm）等影响因素进行了优化，从而预测出各个因素的较佳范围。通过验证，制得了在同类普通固体制剂中，30 min时穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯溶出含量较高的滴丸。同时，按上述滴制条件制得的滴丸也符合2005年版《中国药典》要求。

　　1 材料

穿心莲药材，安徽亳州；穿心莲提取物，自提；PEG6000：国药集团化学试剂有限公司产品；无水乙醇，上海振兴化工一厂产品；冷凝液，甲基硅油（201-100cp），上海化学试剂厂产品；滴丸机，DWJ-2000试验型滴丸机，烟台康达尔药业有限公司产品；智能溶出仪，ZRS-8C型天津大学无线电厂产品。

　　2 方法

　　2.1 穿心莲滴丸的制备先用适量无水乙醇将穿心莲提取物润湿，使其充分分散，挥发乙醇至无醇味，再将上述混合物溶于适量的PEG6000熔融物（药物与基质的质量比为1∶4）中，充分混匀，按滴制条件滴制。用甲基硅油作冷凝液，滴制。滴制所得的滴丸按指标要求测定。

　　2.2 测定方法

　　2.2.1 溶出度实验按《中国药典》2005年版附录方法测定，测定条件为以人工胃液+0.5%十二烷基硫酸钠为溶出介质，转速为100 r/min，温度为（37±0.5）℃。

　　2.2.2 圆整度测定取滴丸1粒（n=20），测定其3个不同方向的径向长度，取平均值，这3径向长度中偏离平均值最远的数据占平均径向长度的比例。圆整度越高越好。

　　2.2.3 丸重差异采用《中国药典》方法（2005版，附录11）。2.3 实验设计

　　在实验过程中，为了使实验的准确度更好，本文将首先对滴丸滴制过程中对指标影响相对较大的，如滴速（滴/min），滴头内外径 （mm/mm）进行星点设计。 圆整度、丸重差异（%）、30 min溶出百分数三者的总评“归一值”和二自变量之间的关系通过二元或三元方程来模拟。通过模拟得到合适的数学模型，描绘三维效应面，从效应面的较优区域直接读取较佳滴制条件范围。考察因素为滴速（滴/min），滴头内外径 （mm/mm），见表1。每个指标均标准化为0～1之间的归一值，各指标“归一值”求算几何平均值，得总评“归一值”（Overall Desirability）［2］ 。见表2。公式如下：Hasson法：表1 因素-水平（略）表2 实验设计与结果（略）

　　对于越小越好的效应：dmin=（ymax-yi）/（ymax-ymin）

　　对于越大越好的效应：dmin=（yi-ymin）/（ymax-ymin）
OD=（d，d，……dn）1/n

　　3 结果

　　3.1 滴丸的3项指标如圆整度、丸重差异（%）、30 min溶出度（%）和总评“归一值”结果见表2。以总评“归一值”对各因素进行多元线性回归（为了方便计算，滴头内外径采用内径值作为X2进行线性回归），回归方程OD=B0+B1X1+ B2X2+ B3X12+ B4X22+ B5X1X2。采用SAS软件包进行拟合，得到拟合数学模型。各个参数分别见表3［3］。表3 多元二次方程的各项参数值
（略）

　　故多元二次方程可以描写为OD=-6.382 0+0.054 026·X1+4.501 31·X2 -0.001 35·X1·X1-0.860 4·X2·X2+0.011 119·X1·X2,复相关系数为0.898 5。

　　3.2 以OD为因变量，两个因素为自变量描绘效应面如图1。由图1中效应面的变化趋势，可以判断：当X1为30～40（滴/min）时，OD较好；X2为2.4/3.4～3.0/3.6（mm/mm）时，OD较好。根据效应面优化的结果可知，影响滴制条件的两个比较重要因素的优化条件为X1为30～40（d/min），X2为2.4/3.4～3.0/3.6（mm/mm）。

　　3.3 工艺验证为验证所建立的数学模型，我们根据得到的最优工艺参数，开展两次验证实验，并进行各项指标测试，得到OD的实测值，与按数学模型所得到的OD预测值进行比较。结果见表4。表4 验证实验表（略）

　　4 讨论

本文对于一些重要的实验条件如药物与PEG6000的重量比为（1∶4），熔融温度（90℃），药液温度（90℃），滴制温度 （85℃），滴距（5 cm），冷凝液温度（6～7℃）等均初步采用单因素法筛选得到的结果，方便滴制工艺的研究。但上述各个因素之间是否存在交互作用的影响，还有待实验通过星点设计进行进一步优化。

　　本实验中，滴制条件优化的目的是在优化处方组成的基础上更好地通过滴制条件，选择圆整度、丸重差异及30 min溶出都较好且稳定的实验处方和工艺，便于以后大生产。

在本实验中发现，为了使穿心莲提取物在PEG6000熔融物中更好地均匀分散，在处方中加入适量无水乙醇，以便制得含量均一的制剂。但同时也发现，由于乙醇不能100%挥发，乙醇量的多少会影响滴丸的硬度。所以，本实验通过单因素法优化了乙醇的用量，为处方量的10% 。

通过实验验证，结果表明，实测值和预测值之间的偏差小于20%［3］，表明拟合的数学模型方程在因素优化过程中是可行的。

目前，工艺优化和处方筛选中用得最普遍的优化方法是正交设计和均匀设计，但该两种方法的实验精确度不够，建立的数学模型预测性较差。国外近年来常用集数学和统计学方法于一体的效应面优化法进行优化，实验设计采用星点设计［2］。相对前两种方法，此方法的实验精确度相对较高。本优化方法在发展比较迅速的西药、生物制药等领域中运用得更为普遍和广泛。但在中药的提取和纯化工艺、制剂处方筛选工艺等优化中运用得相对较少。

【参考文献】
　　［1］周纯秀，谭忆秋，辛星.废橡胶颗粒沥青混合料级配组成的优化［J］.合成橡胶工业，2006,29(5)：368.

　　［2］吴伟，崔光华.星点设计-效应面优化法及其在药学中的应用［J］.国外医学·药学分册,2000，27(5):292.

　　［3］Li Que,Wei Wu,Xiao Feng Cheng ,and Tao Wu.Evaluation of Disintegration Time of Rapidly Disintegrating Tablets by a Paddle Method［J］.Pharmaceutical Development and Technology,2006,11：295.