氢溴酸高乌甲素分散片的制备及体外溶出特性研究

【摘要】 　　目的制备氢溴酸高乌甲素分散片，考察辅料对其崩解时限、混悬液稳定性的影响。方法以可压成型性和崩解时限为指标进行单因素考察，以选择适宜的填充剂、崩解剂和润滑剂及其用量，以及适宜的压力；以崩解时限及混悬液稳定性为指标从正交实验设计中确定最佳处方，并与普通片剂进行体外溶出比较。结果 所选处方工艺制得分散片，外观光洁，在15 s内完全崩解，并通过内径为710 μm的筛。分散片溶出速度远快于普通片剂。结论 辅料的选择和用量，对于氢溴酸高乌甲素分散片的性质有明显影响，混悬液稳定性受原药、辅料粒度的影响较大。

【关键词】 氢溴酸高乌甲素； 分散片； 崩解时限

　　Abstract:Objective To prepare lappaconitine Hydrobromide dispersible tablets, investigate additions that affected disintegration time and suspensibility. MethodsSingle factor investigation was performed to choose suitable kinds and amount of filler, disinter grants, lubricants and proper press by using disintegration time and compressibility as indices. The best formulation was optimized by using orthogonal design which took the disintegration time and the suspensibility as indices. The in vitro dissolution rate of the dispersible tablets was compared with the common tablets.ResultsThe tablets prepared were fine in appearance, disintegrated within 15s, the suspension screened through the 710 μm mesh. The dissolution rate of the dispersible tablets is more rapidly than common tablets. Conclusion The quality of the dispersible tablets is mostly related to the kind and the amount of the additions. The stability of the suspension is affected greatly by the powder size of lappaconitine Hydrobromide and additions.

　　Key words：Lappaconitine hydrobromide; Dispersible tablets; Disintegration time

氢溴酸高乌甲素是从毛茛科植物高乌头Aconitum simontanum Naki根中提取得到的有效成分拉帕乌头碱(lappaconitine)的氢溴酸盐，经药理临床研究表明具有较强的镇痛及消肿、解热、局麻作用,对恶性肿瘤疼痛及其他顽固性疼痛的疗效尤为显著。其镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍［1］，与哌替啶镇痛效果相当，但维持时间更长，是一种优良的非成瘾性镇痛药，无致畸胎致突变作用，也不会发生蓄积中毒，但起效时间较慢。分散片(dispersible tablets)在水中能迅速崩解并均匀分散，除了具备普通片稳定性好、便于携带，服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，既可直接吞服或含于口中吮服，也可投入水中迅速崩解，形成均匀的混悬液，特别适用于吞服困难的患者，可提高病人的顺应性［2］，兼有片剂和液体制剂的优点。因此，有必要进行氢溴酸高乌甲素分散片制剂的研究，使其能够迅速释药，迅速起效，且便于服用，提高患者顺应性。本实验以氢溴酸高乌甲素为模型药物研制高乌甲素分散片，并对该制剂的质量指标进行了考察。

　　1 仪器与试药

UV-1700紫外分光光度计（日本岛津）；KQ5200DB型数控超声波清洗仪（昆山市超声仪器有限公司）；BS110型电子天平（塞多利斯公司）；RC-610型智能溶出仪（天津市医疗器械研究所）；DP-120型单冲压片机（江苏泰兴制药机械厂）；78X-2型片剂四用测定仪（上海华岩仪器设备有限公司）；脆碎度测定仪（上海黄海药监仪器有限公司）；硬度计（上海黄海药监仪器有限公司）；ZB-IB智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）。

　　氢溴酸高乌甲素（兰州制药厂）；乳糖（上海化学试剂二厂）；甘露醇（上海试剂二厂)；羧甲基淀粉钠（CMS-Na，湖州食品化工联合公司）聚乙烯吡咯烷酮（PVPP,上海厚诚精细化工厂）低取代羟丙基纤维素（L-HPC）；微晶纤维素（MCC,德国JRS公司）；氢溴酸高乌甲素市售片（兰州制药厂，5 mg/片,产品批号:20060401）；分析纯盐酸（中国莱阳市双双化工有限公司）；其他辅料均为药用规格。

　　2 方法与结果

　　2.1 处方的初步筛选

　　2.1.1 制备工艺

　　将主药与各辅料研细，过100目筛，按处方比例称取，混和均匀，于一定压力下压片，平均片重为137.5 mg，每片主药含量为10 mg。

　　2.1.2 辅料的选择

　　参照有关文献［3～5］，以崩解时限和可压成型性为指标，筛选填充剂、崩解剂、和润滑剂。

填充剂的选择：本实验拟采用干法压片，因此选择可压性较好的乳糖为填充剂，考虑到分散片在服用上的特点及乌头碱口感很苦的缺陷，故加入部分甘露醇作为混合填充剂，以矫正口感，采用MCC为干法压片的黏合剂。处方明细及筛选结果见表1。表1 填充剂筛选实验结果（略）

实验结果显示，处方2和处方3均较处方1易压成片，但由处方3制得的分散片外观最为光洁，参照《中国药典》2000年版Ⅱ部附录崩解时限项下的方法测定崩解时间，最终排除处方1。 崩解剂的选择：以乳糖和甘露醇(4∶1) 为填充剂，分别加入等量的L-HPC，CMS-Na和PVPP，3者所占处方比例相同，均为3.6%，依制备工艺项下压片，分别测其崩解时限，处方明细及筛选结果详见表2。表2 崩解剂种类筛选实验结果（略）

实验结果显示，加入PVPP的崩解时限最短，为(20±3)s,故选择PVPP为崩解剂，其用量将在正交实验安排中进一步考察。

润滑剂用量的选择：由于硬脂酸镁为疏水性材料，不用或用量过小则粉末流动性差，易黏冲，可压成型性差；用量过大则减小水对主药及辅料的润湿性，延长崩解时限，因此采用硬脂酸镁和微粉硅胶为混合润滑剂，处方明细及筛选结果见表3。表3 润滑剂筛选实验结果（略）

实验结果显示，仅加入5%微粉硅胶时，压片时顶裂现象严重，再加入1%硬脂酸镁时可压成型性良好，当硬脂酸镁用量减至0.5%时，压出的片面光洁美观，且崩解时限较用量为1%时缩短15 s。因此本实验采用同时加入0.5%微粉硅胶和0.5%硬脂酸镁为混合润滑剂。

　　2.1.3 压力的确定

　　按照初选处方于不同压力下压片。测定其崩解时限。处方明细及筛选结果见表4。表4 压力的选择实验结果（略）

显然随硬度的增加，孔隙率减小，水分不易透入片剂内部，使得崩解时限延长。硬度在2～3时，分散片虽然崩解迅速，但脆碎度差，在运输和贮存过程中容易破碎，硬度高时，虽然脆碎度好，但崩解时限相对较长。硬度在5～6时，既可使其迅速崩解，又能保证有一定的抗碎裂能力，故选择硬度为5～6为基本条件。

　　2.2 处方的优化

　　在处方初步筛选的基础上，采用L9(34)正交设计法，考察A：乳糖与甘露醇之比；B：PVPP用量(占处方总量的百分数)；C：MCC用量(占处方总量的百分数)3个因素对分散片质量的影响，正交设计的因素水平见表5。表5 正交设计的因素水平（略）

按照正交设计进行9组实验，以崩解时限及混悬液稳定性为指标，确定最优处方为A3B1C3，即混合填充剂乳糖与甘露醇比例为3:1，崩解剂PVPP用量为4%，MCC用量为35%。其他辅料及用量：硬脂酸镁0.5%，微粉硅胶0.5%。实验安排及结果见表3。表6 正交实验安排及实验结果（略）

t为片剂平均崩解时限(n=6)；K为测得透光率方程斜率(n=6)；Y为实验结果综合评分，Y=0.5t+0.5(100K)

　　2.3 制备工艺优化按照优选处方将原药及辅料均过200目筛混匀压片，测透光率，与上述过100目筛混匀压片相比，K值有所减小(K=0.012 31),崩解时限无明显变化。可见原、辅料的粒度对混悬液稳定性有显著影响。

　　2.4 优化处方的性质考察

　　2.4.1 崩解时限 取优选处方分散片6片，置(20±1)℃水中，测得崩解时限均≤15 s,符合《中国药典》的规定。

　　2.4.2 分散均匀性

　　取优选处方分散片2片，置100 ml水中，充分搅拌分散均匀，3 min 内颗粒能全部通过2号筛(710 μm)，符合《中国药典》规定。

　　2.4.3 混悬液稳定性［6］
　　
　　取优选处方分散片3片，分别放入50 ml水中，充分搅拌使分散均匀后，立即于700 nm处测定透光率，并记录0,3,6,9,12,15 min时透光率，取算术平均值，将(Tt-T0)/T0对t作图，并经线性回归得K=0.013 61,r=0.989。

　　2.4.4 体外溶出测定紫外吸收光谱：取干燥精密称重的氢溴酸高乌甲素，以0.1 mol/L的HCl溶液溶解，稀释到一定浓度，以相应溶剂作空白对照，在波长200～400 nm范围内进行扫描，结果发现在波长252 nm处可测出最大吸收值。将辅料按处方比例分别用0.1 mol/L的HCl溶液溶解，以相应溶剂为空白对照，同样在波长200～400 nm范围内进行扫描，发现辅料在252 nm处无吸收，即片中辅料不干扰主药氢溴酸高乌甲素的测定，故选择252 nm为测定波长。

标准曲线的绘制：精密称取氢溴酸高乌甲素6 mg，置于100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L的HCl溶液溶解定容至刻度，得到60 μg/ml的标准储备液，精密吸取储备液0.7,1.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0,10.0 ml于已编号的10ml容量瓶中，分别加入相应的溶出介质稀释至刻度，得到质量浓度为4.2,6,18,30,42,54,60 μg/ml的溶液，以相应的溶出介质为空白，在波长252nm处测定吸收值A，以A值对浓度C(μg/ml)作线形回归，得标准方程：A=4.900×10-3C+9.993×10-3(r= 0.999 9)

溶出测定条件：采用《中国药典》(2000年版)小杯法测定,释放介质为200 ml 的0.1 mol/L的盐酸溶液，预热至（37±0.5）℃，转速调至100 r/min，在预定的时间内，分别取样5 ml，0.8 μm微孔滤膜滤过，并迅速补充等温的溶出介质5 ml，于252 nm处测定紫外吸收值，通过标准曲线计算不同时间取样的药物浓度，求药物累积释放百分率。

　　优选处方分散片和市售普通片溶出测定：两者分别在上述条件下进行溶出测定，并比较两者的释药曲线。结果见图1。

　　3 讨论

　　微晶纤维素(MCC)［8］是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管状结构。受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使MCC遇水后，水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂速崩。MCC可压性好，适用于直接压片法。因此本实验采用MCC为干法压片的黏合剂，同时作为CMS-Na的协同崩解剂，且MCC具有助悬作用，由实验可见， 采用粉末直接压片，以崩解时限和混悬液稳定性为指标进行综合评判时，MCC对于分散片的性质有最大影响。

分散片其处方筛选过程中，不仅要求有良好的崩解性能，而且要求水中分散后能形成较均一的混悬液，并有良好的外观，比较混悬液的稳定性，常可简单地通过测定沉降容积比来评价其优劣，而分散片形成的混悬液常不易观察其沉降界面而使该法难以实现，因此本实验参考文献，采用透光率的变化来评价混悬液的稳定性。由于透光率随时间变化较快，为减小操作误差，搅拌至分散均匀后应立即测定T0值，从试样置比色皿中到记录0时T值控制在5 s之内，并严格控制每次测定的搅拌强度和搅拌时间。

本实验表明，氢溴酸高乌甲素分散片在体外的溶出速度远快于市售普通片，且制备工艺简单，适合工业化大生产。为克服普通片起效时间慢，使该药通过制剂手段成为一种便于患者服用且能够迅速起效的优良镇痛药物，将进一步进行体内实验。

【参考文献】
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　　［2］叶虹，郑超一，张 勇.分散片的处方设计［J］.齐鲁药事,2005,24(3)：176.

　　［3］买尔旦·马合木提，阿不都克依木.布洛芬分散片的处方筛选［J］.中国药学杂志，2003，38(1)：37.

　　［4］李健和,许树梧,唐 芳.分散片及其处方设计［J］.药学实践杂志,1998,16(1)：42.

　　［5］杜青,郑宁,孙鹏,等.吲哚美辛肠溶分散片的制备及性质探讨［J］.上海医药工业杂志，2002，33(12):595.

　　［6］韩丽梅,王 卓,邓英杰,等.用透光率评价分散片混悬液的方法［J］.药物分析杂志,1996,16(6):396.

　　［7］Bi Y, Sunada H, Yonezawa Y, et al. Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity［J］.Chem Pharm Bull, 1996,44(11):2121.