设计临床科研试验的主要原则

随着医学的发展，新的药物和治疗方法不断涌现，在这些新药物和治疗方法中，有的有效，有的无效，有的甚至对人体有害。医生要为病人选择疗效好和副作用少的药物和方法，必须了解新药临床试验的概况，掌握疗效评价的原则。

　　临床试验是一种医学研究的方法，属于实验性研究的范畴。通过成功的临床试验能科学的评价药物、疗法和预防性干预措施的效果及副作用，并使试验结果外推到总体病人或总体人群。现从临床流行病学角度谈谈设计临床试验的主要原则。

　　一、新药临床试验分期

　　1.Ⅰ期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期，主要是观察药物的安全性，确定用于临床的安全有效剂量和给药方案，包括药物耐受性试验，药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。

　　2.Ⅱ期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。< p> 　　3.Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，是多中心的，在较大的范围内进一步评价新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用等。

　　4.Ⅳ期临床试验为上市后的监察，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察，着重于新药的不良反应监察，其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。

　　我国的Ⅱ期临床试验分两个阶段，相当于国外的Ⅱ期和Ⅲ期试验；我国的Ⅲ期临床试验相当于国外的Ⅳ期临床试验。

　　另外，早期的临床试验常不分期。例如，有的制药厂研制出治疗脑血栓的新药，在动物实验中疗效显著，制成针剂在临床应用，其给药方案和剂量参照国外“同类”产品。而医生在应用此类产品时，进行了严格的血液学指标的监测，发现和国外“同类”产品并不相同，存在着潜在的不安全因素。此类药物未经完善的临床试验而用于临床是值得我们关注的。

　　二、临床试验中的关键设计

　　(一)设立对照组

　　早期临床疗效研究多是病案分析性质的临床经验总结，不设对照组，也不论疾病是否有自愈倾向，根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效。此后，有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组，然后随意选择同期或不同期，在同一医院或不同医院，应用不同治疗方法的同类病人为对照，并非确立了研究对象后，将他们随机分配到治疗组和对照组中。虽然有的论文报道临床试验采用随机对照，但没有描述二组治疗前均衡性检验的结果。这些方法(无对照、无随机对照或无证据说明进行了随机对照)都不能真实地反映所研究药物的疗效。影响临床试验的因素很多，包括：(1)治疗措施；(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理发生期和临床期特征和结局，同一种疾病在不同的病人中表现的类型、病程、严重程度、试验前的治疗、并发症和预后也不一样；如脑血管病有自愈的倾向，变性病呈慢性进行性发展直至死亡)；(3)安慰剂效应(根据报道安慰剂对临床多种疾病的有效率达30%；(4)霍桑效应(某些疾病的病人，因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应，对疗效产生正负两方面的影响)；(5)其他因素(对象的选择，观察测量的指标和方法，以及受试者的失访率等)。由此可见，在接受某种治疗的实验组中，在研究终点时所统计出来的“疗效”，往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，成功的临床试验研究应能将不同效应区分开，使治疗措施的效应客观的暴露出来，即通过对比鉴别研究因素和非研究因素所产生的效应，消除和减少研究的误差。

　　临床试验采用的对照方法如下。

　　1.随机对照：随机不同于随意和随便，有特定的含义和实施方法。随机是指通过不同的方法(简单、分层、区组随机)，使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在两组间分布均衡，保证试验组和对照组的可比性，如果在研究结束时无其他方面的偏倚，则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。此外，很多统计学处理方法建立在随机原则基础上，随机分组是统计学分析的基础。

　　2.随机的自身对照和交叉的自身对照：此类对照是随机对照的特殊方式。自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗，分别应用两种不同的处理措施，并分别对其效果进行观察和对比分析。两阶段之间通常有一个间隔时间，即洗脱期，以消除前阶段用药对后阶段的影响。洗脱期约为所用药的5个半衰期，多用于慢性疾病，如高血压、神经系统变性病。交叉试验是用随机的方法把病人分为两组，一组先用甲药试验，后用乙药对照；另一组先用乙药试验后用甲药对照。试验与对照间有洗脱期，实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。

　　3.历史性对照：不同病例前后对照研究，又称历史性对照研究，以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。历史性对照比较方便，节省人力物力，但偏倚往往很大，因为随时间的迁移，诊断标准、治疗条件、医务人员水平都在改变，因此两组病人很难有可比性。为了增加可比性，宜将两组病例的主要特征进行配对；不同时间的两组病人应是同一医疗机构，由同一批医生进行；历史对照应是最近临床试验的研究对象，并具备和试验组同样的诊断标准、纳入标准、疗效评价指标和方法等。此外，所研究疾病的自然史(发病原因、机理、临床过程、并发症及自然转归等)必须明确。

　　4.无对照组研究：除治疗措施外，多种因素都将影响临床试验的结果。因此，无对照组的研究结果通常很难说明问题。对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。如果使不可能的事件变成可能，甚至成为必然，这种突破性研究无需对照，如肾移植手术。

　　(二)控制假阳性(α)和假阴性(β)错误，使临床试验真实可靠

　　假阳性率是用某药(研究因素)治疗某种疾病(研究疾病)实际无效，而研究结果却判为有效的错误概率，也称α值，第Ⅰ类错误概率。假阴性率是有效的研究因素判为无效的错误概率，也称β值，第Ⅱ类错误。设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚，减少这两类错误的重要环节。此外，必须考虑下列几方面。

　　1.正确地估计样本量，避免抽样误差，以便在计算治愈率时能得出差异有显著性的结果。样本过小，往往造成研究结果的假阴性。

　　2.选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准，避免因选择的受试病人不能代表总体，而仅代表部分病人所产生的选择偏倚。例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中，选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种情况，患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗，有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效，增加出血的危险。因此，必须制定排除标准，把不能肯定确切发病时间者除外。临床试验中通常把具有下列情况的患者，作为排除对象：(1)同时患有另一种影响本次科研效果的疾病；(2)同时患其他严重疾病者；(3)已知对药物有不良反应者。此外，选择研究对象应选能服从试验安排的依从性好的患者，否则会影响研究结果的准确性。

　　3.采用盲法收集资料，控制信息偏倚。如果研究对象知道自己，研究人员知道研究对象的分组情况，则将产生观察性偏倚。已知分在对照组的受试者往往对治疗失去信心而中途退出。被试者可能会因入治疗组受益而报告不真实的结果。研究者希望自己的研究得出阳性结果，有可能歪曲观察结果。为了避免这种偏倚，最可靠的方法是使上述两者均不了解分组情况，即谓之“盲”法原则。

　　4.确定统一的治疗方案、观察指标和方法，使两组得到同样的处理和观察，以取得较为真实的结果。观察指标是衡量疗效的主要内容，无论是主观指标( 临床症状和体征)，还是客观指标(临床实验室检查)的观察，其测量的可靠程度都影响“疗效”。主观指标易受研究对象和研究人员的心理状态，启发暗示和感官差异的影响，因此在测量时应将这类临床的定性测量进行量化处理(量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级)，试验中尽量用有客观测量数据的指标作为评价指标(如死亡或仪器测量数据)。这是控制信息偏倚的另一个重要环节。