非急性肾衰为主症的连续性肾脏替代疗法临床应用

[关键词] 连续性肾脏替代疗法(CRRT)

1　概述

　　连续性肾脏替代疗法(CRRT )是在间歇性透析(IHD)的基础上发展起来的，因其显示出比IHD明显的优越性，而被广泛应用于治疗急性肾功能衰竭及其并发症的危重患者。所谓CRRT是指所有缓慢、连续清除水和溶质的治疗方式。过去的十多年中，透析技术不断发展，相继出现了包括动静脉缓慢连续超滤(AVSCUF)、连续性动静脉血液滤过(CAVH)、连续性血液透析滤过(CAVHDF)、连续性动静脉血液透析(AVHD)等技术；随着中心静脉留置双腔导管应用的普及，又衍生出静一静脉血液滤过、(VVH)连续性静-静脉血液透析滤过 (CVVHD)静一静脉缓慢连续超滤(VVSCUF)、连续性静-静血液透析(CVVHD)等技术。

　　CRRT与IHD相比具有以下优点：①血液动力学稳定［1］ ：在IHD治疗中溶质和水份迅速变化，导致血浆渗透压骤然下降，血流动力学不稳定，加重或诱发急性肺水肿、脑水肿，加重肾功能损害，从而降底生存率。因此，原有严重心功能不全、休克或严重低氧血症患者不能耐受IHD。CRRT是一种连续渐进的治疗方式，缓慢、等渗地清除水和溶质，更符合血液动力学的稳定性，适用于不能耐受IHD的患者。②溶质清除率高：IHD治疗的患者血浆尿素氮(BUN)峰值波动较大，而CRRT的BUN下降水平平稳。回顾性对比研究表明，CRRT能更好的控制氮质水平。溶质的清除率是由透析液流量和超滤率所决定的。假定平均尿素分布容积为 40L，如果尿素清除率为18～30 ml/min，那么尿素清除指数(KT/V)将在0.5～1.0 d，每周7次IHD才能达到超滤率1 L/h的CRRT相同的溶质清除率。③提供充分的营养支持：IHD治疗由于控制氮质水平和水贮留状态并非满意，需限制蛋白质、水分等摄入，对于危重及处于分解代谢状态的患者，需要大量营养支持，支持不够将直接影响存活率，CRRT能满足大量液体的摄入，保证营养支持，同时使血浆氮质达到可接受的水平。

2　CRRT的临床应用

2.1　败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)

　　严重细菌感染所致毒血症、感染性休克在重症监护病房发病率高，死亡率为40%～80%。尽管临床应用大量有效抗生素治疗，细菌被杀灭，血培养转阴，病情却继续恶化。近期研究发现，脓毒败血症的严重程度、死亡率与TNF、IL-6、IL-8等细胞因子有关，它们可影响心肌收缩力，使组织摄氧能力下降、耗氧障碍，促进了多器官衰竭的发生。这种过度的炎症反应即SIRS。除了感染性刺激，非感染性损伤如出血性休克、胰腺炎、多发性创伤等，如果强度足够，都会激发许多系列性或瀑布样反应，大量炎症介质表达，从而构成对机体组织器官的继发性损伤。因此，清除或拮抗炎性介质被认为是治疗S IRS的重要方法。过去单一的抗内毒素抗体、抗TNF抗体、IL-1受体拮抗体等治疗对预后改善不大，不能有效地终止炎症反应过程。动物实验发现，血液净化疗法可以提高败血症休克动物的心输出量、改善心功能、动脉血压、肝血流量、降低血乳酸水平［2～3］。提示血液净化对清除炎症介质有效。Hoffmann等［4］对16例败血症患者和5例健康对照行CVVHF治疗。发现CVVHF能较好地清除血中IL-1β、IL-8、C3a、C5a等成份。同时败血症组滤液中还存在一种促进TNF-α释放的物质，其性质尚不清楚。

　　血液滤过对清除中分子量物质效果好。目前使用的滤过膜，截流量一般为30 KD、TNF分子量为17 KD，但具有生物活性的TNF以三聚体的形式存在。单体TNF多与分子量27～33 KD的可溶性受体结合，因而血滤一般不能清除TNF。溶质是否能通过滤过膜不仅与分子量有关，还受溶质的分子构型、极性等影响，分子量26KD的IL-6不能通过滤过膜可能与此因素有关。然而也有学者对血滤效果表示怀疑。TNF、IL-1β 等物质半衰期短，其内源性清除率至少分别为10～34 ml/kg/h和14～45 ml/kg/h，而持续血液滤过的清除率仅为10ml*kg ［-1］*h［-1］，似乎对这些物质的清除帮助不大。此外，炎症反应时机体除了产生大量炎症介质外还同时产生抗炎物质如IL-1受体拮抗剂、I L-10等，它们对减轻炎症反应有益，而这些物质分子量均小于30 KD，很易被滤过清除，对治疗不利。单纯血滤用于SIRS而不伴肾衰患者尚存在争议，近来研究发现，固定型多粘菌素B对内毒素、TNF、IL-6等炎症介质吸附效果十分明显，使之固定于灌流柱内，不进入患者体内循环系统［5］。因此血液滤过辅以血液灌流吸附技术对于减轻内毒素血症、清除炎症介质、提高生存率可能有极大的帮助。目前对于败血症血液净化疗法的研究，病例选择多是已发生严重多器官功能衰竭的患者，因而死亡率仍很高。若能对败血症患者早期采取血液净化疗法，清除有害物质，维持内环境稳定，则可预防MOF的发生，提高生存率。

2.2　充血性心力衰竭(CHF)

　　充血性心力衰竭是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起的排血量减少和心室充盈压升高，临床上以组织血液灌流不足以及肺循环淤血和(或)体循环淤血为主要特征的一种综合征。血液动力学的主要改变为心肌收缩力降低、低血压、组织血液灌注不足等，这些变化激发神经内分泌因素的活性，使交感神经兴奋，儿茶酚胺浓度升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，心钠素(ANP)分泌增多，以及内皮素、前列腺素、激肽类等多种神经体液因子的变化。虽然在一定程度上可代偿因血液动力学改变给机体造成的不利影响，但更重要的是加剧了血液动力学的紊乱，从而形成恶性循环。CRRT允许缓慢和等张排除液体，有较好的血液动力学耐受性。同时，通过血液滤过，还能清除一些不利的神经体液因子，有可能打断恶性循环，取得较好的疗效。Canaud等［6］对52位充血性心力衰竭、心功能Ⅳ级，肾功能正常的患者行VVSCUF治疗，取得了良好的疗效。39位存活者治疗一个月后心功能得到了不同程度的改善。其中26位心功能恢复到 Ⅲ级，13位恢复到Ⅱ级。平均心胸比从0.68±0.15下降到0.62±0.10，胸片示肺动脉高压、肺淤血明显改善。VVSCUF对钠清除率很强，超滤1L液体可清除钠150mmol 。静脉水钠负荷的减少使右心室充盈压改善，心肌收缩功能增强。Canaud未对这些患者神经体液因子进行监测，但他认为，VVSCUF的良好疗效除了减轻水钠负荷外，还与神经体液因子的清除有关，需进一步研究。总之，对于常规治疗无效的CHF患者，以及准备接受心脏移植的患者，CRRT不失为一个良好的治疗方法。

2.3　挤压综合征

　　横纹肌的缺血、感染、过度能量消耗、直接机械损伤等都能造成横纹肌溶解，肌红蛋白血症，临床以挤压综合征最常见。肌红蛋白在酸性条件下沉淀于肾小管，以及其直接的毒性作用是造成急性肾功能衰竭的主要原因。实验室检查有肌红蛋白血症和肌红蛋白尿、血清CPK、转氨酶、尿素氮和肌酐增高。常规治疗方法为扩容、利尿、碱化尿液。对于损伤轻、血肌红蛋白浓度低或者损伤后自身肌红蛋白清除率高的患者，常规治疗效果好。对于血清肌红蛋白浓度高、自身清除率低的患者，予以血液滤过，清除肌红蛋白是十分必要的。肌红蛋白分子量为17KD，容易通过滤过膜。Nicolau等［7］，以猪为研究对象，静脉内注射肌红蛋白后予以CAVH，超滤率为491 ml/h持续6小时，肌红蛋白清除率为总剂量的10.27±5.85%。1990年，Wi nterberg等［8］报道了用CAVH治疗7例挤压综合征患者的临床研究结果，认为CAVH对缩短肾功能恢复时间及防止并发症有益。Berns等［9］用同样的方法治疗一例27岁的男性患者获得成功，其肌红蛋白清除率达700mg/h 。而Bellomo等［10］的研究中肌红蛋白的清除率为1.8g/d。清除率的差别可能与仪器及各项参数的选择不同有关。血液滤过有且于清除血中肌红蛋白是肯定的，挤压综合征属高分解代谢，血液净化治疗应早期、充分。同时加强营养支持、纠正体液平衡紊乱、及时清除挤压坏死组织、纠正高钾血症等也是治疗成功的关键。

2.4　肝功能衰竭

　　暴发性肝衰竭是由于多种原因引起的急性、大量肝细胞坏死，致短期内进展至肝性脑病的一种综合征。其发病机理中由抗体应答引起的免疫复合物反应、细胞介导的细胞毒作用是造成肝细胞损伤的重要原因。而多种细胞因子如TNF、 IL-1、IFN，炎性介质如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LTs)等，又是免疫损伤不断扩增的促进因素。理论上说，血液净化治疗可望清除这些细胞因子、炎症介质，以缓解肝脏病变，但缺少实践证据。另一方面，暴发性肝衰竭患者往往在病程中出现内环境紊乱、肾功能不全等并发症。血液净化可以纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，为患者争取肝细胞再生所需的时间。我院感染科成功地救治了1例急性重型酒精性肝炎患者，患者出现核黄疸、严重的电解质紊乱，经血液透析和滤过纠正。慢性肝功能衰竭，我国以肝炎后肝硬化最常见，肝硬化患者一旦出现肝肾综合征(HR S)，病情恶化死亡率高。肝肾综合征的发生与肾素-血管紧张素系统活性增高、血液动力学紊乱、内毒素血症、血中毒性代谢产物浓度增高等有关。早期研究表明，肝肾综合征透析治疗效果不佳，但近来认为早期HRS者肾功能衰竭尚属可逆时，透析治疗能取得满意疗效。笔者曾治疗1例肝炎后肝硬化脾功能亢进，脾切除手术后肝功能失代偿患者，出现HRS 2个月，经血液净化治疗6个月病人肾衰完全恢复，透析治疗能取得满意疗效。季大玺等［11］用CRRT联合血浆置换和血液灌流治疗3例肝肾综合征患者获得了成功。肝性脑病是肝硬化的常见并发症，高通量的透析膜能清除中、大分子的假性神经递质，可能对促进肝昏迷神志的恢复有益。总之，CRRT短期用于肝衰患者可改善某些症状，但不能替代肝脏的合成和代谢功能，病情的最终改善需要肝移植或人工肝替代治疗。

2.5　对药物的影响

　　CRRT选用大孔径、高通透率的滤过膜，一般分子量小于30 KD的药物或毒物只要不与白蛋白结合，都能滤过清除。对于蛋白结合率高的物质，血液滤过清除率低。除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物，降低其血液浓度。目前已知阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素、羧卞西林、 5-氟胞嘧啶、链霉素、金刚胺、阿糖胞苷、氨甲喋呤等多种药物在血液滤过中清除率高［12］。

2.6　急性肾功能衰竭(ARF)

　　ARF伴多脏器功能衰竭者，多存在血液动力学不稳定，高分解代谢和容量超负荷，CRRT是最理想的治疗方式，这方面已有较多文献，本文不在赘述。B ellomo等［13］回顾了167例各种原因导致ARF的危重病例，其中84例接受常规透析治疗(CDT)(腹膜透析或间断血液透析)，83例予以连续血液滤过治疗 (ACHD)，比较24小时内及3天后血尿素、肌酐、磷酸盐水平，ACHD组均明显优于CD T组，且ACHD组保持了更好的血糖浓度。对于2～4个器官衰竭的患者，ACHD组存活率明显高于CDT组，分别为41%、29.8%(P＜0.025)。存在4个器官衰竭者，两组无显著差别。虽然CRRT辅助治疗ARF有许多优点，仍不能完全替代IHD和腹膜透析(PD)，对于电解质、酸碱平衡紊乱严重的患者仍首选IHD，对于不能使用抗凝剂的患者则只能选用PD。

3　注意事项

　　CRRT技术已日趋成熟和完善，临床应用方便安全，曾有创伤后严重多器官功能衰竭患者连续血液透析滤过67天抢救成功的报道。但是仍应注意以下问题：①透析液的选择。用醋酸盐透析时，伴随血清醋酸浓度升高，常出现低血压、呕吐、头痛等不适，称为醋酸盐不耐受，在老年人、糖尿病、肝功能障碍、重度贫血、应激状态患者更易发生。部分患者改用乳酸盐透析症状能缓解，但易导致高乳酸血症，加重酸中毒和血流动力学不稳定。很多研究证实，碳酸氢盐透析有许多优点，提高心血管的稳定性，透析中不适症状态著减少，避免了低氧血症，纠正代谢性酸中毒较快等，因此临床应用十分广泛< sup>［14］。②透析膜的选择。研究表明，透析膜的生物相容性直接影响A RF的生存率。Schiff等［15］对52例手术后ARF患者进行前瞻性研究，两组分别选用生物相容性较好的聚丙烯晴膜(PAN)和常规铜仿膜，结果铜仿膜组透析短时间内即出现血中C3a、白三烯B4(LTB4 )水平升高，白细胞下降，PAN组无明显改变。治疗中，致死性败血症的发生率PAN 组为(4/26)，铜仿膜组为(12/26)(P=0.016)。抢救成功率PAN组为(16/26)，铜仿膜组为(9/26)(P=0.052)。研究人员认为，铜仿膜由于其生物相容性差，与血液接触时激活了补体系统和脂氧化酶途径，产生过敏毒素，氧自由基以及各种炎症介质，加重对机体的损伤，影响生存率，选用具有较好生物相容性的高分子合成膜是治疗成功的关键之一。③补充氨基酸。在CAVHD治疗时，透析液流量1 L/h，氨基酸丢失量为12 g/24h［16］，CAVH和CVVH时为3.0 ～8.9 g/24h，因此必需使患者摄入足量的氨基酸才能达到正氮平衡。由于CRRT 能清除磷酸盐，因此治疗几天后必须加以补充。

作者单位：徐　虹　(综述)　叶朝阳　(审校) 　第二军医大学附属长征医院肾内科，上海　200003

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