大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的探讨

大环内酯类抗生素被临床广泛作为抗菌药物使用，但是经临床和实验研究表明，大环内酯类抗生素还可通过影响细菌毒性因子或下调致炎细胞因子和吞噬细胞的氧化产物在感染性疾病和免疫性炎症的治疗中起到调节炎症反应的作用。例如红霉素对治疗严重的银屑病疗效很好，且不引起类固醇导致的皮肤萎缩等不良反应。一种新型大环内酯类抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比环孢菌素A（CyA）强数十倍，临床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等［1］在临床中观察发现红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型支气管哮喘患者的气管功能，缓解咳嗽、咳痰、哮喘等症状，并可减轻患者对糖皮质激素的依赖性。近年来发现以红霉素、罗红霉素、克拉霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能够抑制多种细胞因子的表达和炎症反应［2～6］。本文就大环内酯类抗生素抗感染、免疫调节作用的研究进展做一综述。归纳起来，大环内酯类抗生素的抗感染、免疫调节作用可能与以下几种机制有关。

　　1 对炎症细胞的影响

　　体外研究表明，大环内酯类抗生素对宿主防御反应的主要目标是巨噬细胞和白细胞（尤其是中性粒细胞），可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大细胞，罗红霉素可抑制肥大细胞释放炎症介质［8］。从病理生理角度，炎症与凋亡之间密切相关。研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗感染作用［9］，其促进凋亡的机制可能与以下一些因素有关。

　　1.1 钙离子浓度 细胞内游离钙的存在是某些细胞发生凋亡的必要条件［10］。红霉素可以促进Ca2+的内流，这可能与其诱导凋亡的机制有关［11］。

　　1.2 cAMP 细胞内cAMP水平升高可能促进细胞凋亡。机制可能由激活PKA（cAMP依赖性蛋白激酶A）介导的，并需要Ca2+的存在。体外实验中，红霉素可显著升高中性粒细胞中的cAMP的水平，从而缩短中性粒细胞的存活时间，而PKA的抑制剂可阻断红霉素的这种作用［12］，因而提示红霉素促进炎性细胞凋亡的部分机制可能与细胞内cAMP水平升高有关。

　　1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬细胞和各型白细胞中。iNOS在许多病理过程中如炎症反应、肿瘤和自身免疫反应等过程中得到活化，产生大量的NO，NO通过抑制Krebs循环，线粒体电子传递链及DNA合成，从而诱导细胞凋亡，参与中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用，起到免疫调节作用［13］。体外研究表明，经红霉素和罗红霉素处理12h后可抑制LPS诱导的iNOS蛋白过量表达和NO的产生［14，15］。

　　1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）产生的限速酶，其活性与炎性细胞凋亡也有密切的关系。COX-2在受到炎症因子的刺激后，使酶的表达显著升高，促进炎症介质PG的合成，加剧炎症反应。有研究表明，红霉素和罗红霉素都可以降低LPS诱导的COX-2蛋白表达［16］。2 对炎性细胞因子的影响

　　在对中性粒细胞活性影响的体外实验中，红霉素能显著降低LPS诱导的中性粒细胞中白细胞黏附分子Mac-1的表达水平，并且对中性粒细胞β2整合素的表达具有直接下调作用［17］。临床试验中，慢性鼻窦炎患者服用克拉霉素14天（每日2次，500mg/d），鼻充血、鼻阻塞、窦性头痛等症状均有所改善，吞噬细胞、嗜酸性粒细胞、弹性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α水平显著下降（P<0.05），从而调节免疫反应［18］。一定浓度的红霉素也能抑制IL-10、6、8，INF-γ的释放，并且由于红霉素还能抑制TNF-α的产生，所以就解释了红霉素虽然对铜绿假单胞菌无抗菌作用，但却对铜绿假单胞菌感染引起的弥漫性广泛细支气管炎有疗效［19］。Kohyama等［20］证实红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸性粒细胞（EC）释放IL-8，从而阻碍EC在气管内的聚集。据报道［21，22］罗红霉素能降低炎症损伤中的前炎症因子，对炎性疾病进行有利的调节。国内薛玉文等［23］报道红霉素可通过抑制哮喘患者肺泡巨噬细胞分泌TNF-α、IL-8而起抗感染作用。王晓斌等［24］实验研究发现罗红霉素能改善大鼠急性肺损伤时气体交换能力，调节肺部细胞因子，对内毒素诱导的急性肺损伤有保护作用。肖伟等［25］对红霉素的免疫调节作用做下如下的综述：红霉素可抑制支气管上皮细胞IL-6的表达。针对支气管哮喘患者外周血单核细胞（PBMC）中的Th1/Th2类细胞因子mRNA表达处于Th2方向的偏移状态，红霉素可显著下调PBMC中的IL-4和IL-6mRNA的表达而使其偏移状态得到纠正和逆转。这对于解释红霉素治疗支气管哮喘或其他炎性疾病的机制可能具有重要意义。周向东等［26］经体外研究认为，大环内酯类抗菌、抗感染的双重作用，使得这类药物对由于中性粒细胞的过度激活，及其在肺组织中的大量积聚导致的系统性炎性反应综合征（SIRS），甚至对多器官功能障碍综合征（MODS）的防治具有重要意义。

　　3 对核转录因子NF-κB的影响

　　NF-κB是一个多功能的核转录因子，具有广泛的生物活性，能够促进多种细胞因子、黏附分子和趋化因子的基因转录，因此NF-κB是调控炎症反应的重要转录因子，与炎性疾病密切相关。某些炎症条件下，NF-κB活性增强，红霉素抑制NF-κB的表达，因此抑制炎性蛋白的表达并促进凋亡［27］，这提示红霉素对NF-κB介导的基因转录和细胞因子的表达的抑制可能是其免疫调节作用的部分机制。北京大学李永春等［28］利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型，每天胃管灌注红霉素100mg/kg，发现治疗用药1周后肺泡炎性程度即可减轻，中性粒细胞在肺泡内的浸润减少，4周后胶原蛋白的合成较对照明显减轻，证实红霉素可能通过抑制NF-κB活性，IL-1β和TGF-β mRNA表达起抗感染、抗纤维化的良好作用。

　　总之，大环内酯类抗生素的抗感染、免疫调节作用的研究尚不够深入，特别是14-16元大环内酯类药如克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、地红霉素、罗他霉素和替他霉素等缺乏系统的大样本研究报道。