氟马西林在诊断及治疗药物中毒所致昏迷患者中的应用

作者:李秀清　熊辉　陈旭岩　汪波　李桂莲　丁文

关键词： 氟马西林；苯二氮；药物中毒；昏迷

　　摘 要：为探讨氟马西林对诊断及治疗药物中毒所致昏迷患者的有效性及安全性。31例疑苯二氮类(BZs)药物中毒昏迷患者以氟马西林0.2mg静脉注射，以后0.1 mg·min-1至总剂量达1 mg或患者有反应。注射前后测定镇静程度，改善(2级为有反应。结果有反应者23例(A组):均为苯二氮类中毒，除6例因吸入性肺炎需继续治疗外，余均24 h内出院；无反应者8例(B组):仅有2例与苯二氮类中毒有关。全部病例均无明显药物不良反应。提示氟马西林可安全有效地用于诊断及治疗药物中毒所致昏迷。

Use of Flumazenil in the Diagnosis and Treatment of Coma Patients with Suspected Drug Intoxication

　　Abstract：To evaluate the efficacy and safety of flumazenil in the diagnosis and treatment of coma patients with suspected drug intoxication. A total of 31 unconscious patients were included. Intravenous bolus injections of 0.2mg flumazenil were given followed by 0.1mg doses every minute until a total dose of 1mg was reached or produced a 2 grades improvement in sedation level grades.The patients were pided into two groups based on their response to flumazenil: groupA, responders (n=23); groupB, nonresponders (n=8). A good response in group A allowed us to retrieve drug information from these patients once mental status had returned to normal: they all admitted taking benzodiazepines. All patients were discharged within 24hrs except 6 who needed further treatment for pneumonia. In group B only two blood samples of the 8 patients who didn——respond to flumazenil treatment contained benzodiazepines; the remaining six were negative. No adverse reactions were observed in any patients who received flumazenil. These results indicate that flumazenil is safe and effective in the diagnosis and treatment of drug intoxication induced coma.

　　Key words：flumazenil; benzodiazepine ; poisoning

　　氟马西林或氟马西尼(flumazenil)又称安易醒(anexate)即1，4-咪唑苯二氮,为水溶性苯二氮类药，是第一个用于临床的专一的竞争性苯二氮(BZ)受体拮抗剂。通过竞争性置换中枢神经系统的苯二氮类受体而拮抗苯二氮类的镇静、抗焦虑、肌肉松弛及抗惊厥作用[1]。

　　苯二氮类药物是急诊最常见的药物中毒原因之一，其代表药物有安定、舒乐安定、硝基安定等，虽大部分患者预后良好，但也可引起严重甚至致命的合并症，需临床做出快速的诊断和积极有效的治疗。本文旨在探讨氟马西林在诊断及治疗苯二氮类药物中毒所致昏迷患者的有效性及安全性。

　　资料与方法

　　1. 病例选择

　　1997年8月～1998年12月因急性意识障碍入我院急诊科疑药物中毒而具体药物不详、镇静程度评分(3分的患者均可入选,如根据家属或其他人所提供的病史肯定为非苯二氮类中毒者不入选。

　　1.1镇静程度评分标准

　　清醒，反应敏捷（0分）；清醒，反应迟钝（1分）；困倦（2分）；昏睡，能唤醒（3分）；昏睡，不能唤醒（4分）。

　　1.2Glasgow昏迷程度评分标准

　　①对语言的反应，无（1分）；有反应但不理解（2分）；理解不恰当（3分）；有些糊涂（4分）；反应正常（5分）。②睁眼，无（1分）；疼痛刺激睁眼（2分）；可根据指令睁眼（3分）；自发睁眼（4分）。③运动反应，无（1分）；能外展（2分）；能内屈（3分）；能移动（4分）；能进行定位运动（5分）；根据指令随意运动（6分）。

　　1.3 药物不良反应观察指标

　　①胃肠道反应：如恶心、呕吐；②情绪反应：如激动、不安、流泪、焦虑。

　　1.4方法

　　患者洗胃后在支持治疗（吸氧、输液、维持生命体征）同时予氟马西林0.2mg静脉注射，以后0.1mg．min-1静脉注射至患者有反应或总量达1mg, 治疗前后行镇静程度及GCS评分。以镇静程度改善≥2分为反应标准。

　　1.5血液毒物检测方法

　　血液样品经有机溶剂或色谱小柱萃取分离等处理，用薄层色谱(TLC)、紫外(UV)、气相色谱(GC)、液相色谱(HPLC)、气质联用仪（GC/MS）等仪器分析确证。

　　1.6 统计学处理

　　数据用均数(mean±SD)表示,组内数据比较用配对t检验。
结果

　　根据患者对氟马西林的反应将其分为2组，A组：有反应者(n=23),男性9例，女性14例，平均年龄为 46.36(19.43岁（21岁～83岁）。氟马西林治疗前后镇静程度及GCS评分变化见附表。氟马西林平均用量为0.50±0.26（0.2～1 mg)。氟马西林治疗清醒后均承认口服了苯二氮类药物，其中6例同时服用了苯二氮类和其他药物(2例服用了酒精，1例服用奋乃静和多虑平，1例服用了多虑平和安坦，1例服用了芬那露，1例成分不祥)。10例行血液毒物检测均发现了苯二氮类药物。

A组23例患者中10例于清醒后5～30min，平均13±10.37min又陷入昏迷，再次予氟马西林0.2～0.5mg静脉注射9例患者仍有反应，1例无反应，该患者24h清醒后发现其合并了脑梗塞。9例中4例患者清醒后第三次陷入昏迷,再予氟马西林0.2mg静脉注射并继以0.1～0.3mg．h-1持续静滴4～5h患者清醒后未再昏迷。23例患者中除6例合并吸入性肺炎需继续治疗外，余均于24h内出院。

　　B组：无反应者(n=8),男性3例，女性5例，平均年龄为 41.57±12.43岁（21岁～59岁）。氟马西林用量达1mg后均无反应。用药前后镇静程度及GCS评分变化见附表。8例患者均行血液毒物检测，2例发现了苯二氮类药物，其中1例同时服用了奋乃静和安坦 ，该患者静脉注射氟马西林1mg后，虽意识无好转，但呼吸抑制明显改善，Pao2由40mmHg上升至65mmHg，避免了气管插管及机械通气治疗，24h后清醒出院。另1例脑CT示合并了脑出血，该患者静脉注射氟马西林1mg后 镇静程度无改善，但GCS评分略有改善，由3分提高至5分。余6例血液毒物检测未发现苯二氮类药物，最后诊断分别为酒精中毒2例、脊髓中毒1例、CO中毒1例、、有机磷中毒1例、速可眠中毒一例。前3例经治疗好转出院，后3例抢救无效死亡。

　　31例患者静脉注射、点滴氟马西林后均未出现恶心、呕吐等胃肠道反应及激动、不安、流泪、焦虑等情绪反应。

　　讨论

　　昏迷是急诊常见的危重病，能否迅速明确诊断并予正确治疗直接关系到患者的生命安危。特异性解毒剂将为中毒昏迷患者的诊断及治疗提供有力措施。苯二氮类药物为我国自杀患者最常用的药物之一，在药物中毒所致昏迷中占50%以上。本文31例患者中25例有明确服用了苯二氮类的病史,占80.65%,其中23例(74.19%)对氟马西林有快速反应，镇静程度评分用药前、后分别为3.73±0.44 vs 1.04±0.88(P＜0.01),GCS评分分别为4.87±1.98 vs 12.95±0.98(P＜0.01)，这部分患者神志迅速恢复并且明确了诊断，无需进一步行脑CT、脑脊液穿刺、甚至血、尿毒物鉴定等有创、价格昂贵且延误治疗时机的检查，证实了氟马西林在昏迷患者中诊断和治疗的重要作用。另2例虽服用了苯二氮患者中诊断和治疗的重要作用。另2例虽服用了苯二氮类，但1例合并了脑出血，另一例为多种药物中毒患者，用氟马西林1 mg后呼吸抑制明显改善但意识障碍未逆转，考虑可能与氟马西林用量不足有关，有作者报道多种药物中毒患者所需氟马西林剂量较高，甚至可达10 mg[2]。

　　曾有文献报道单纯苯二氮类中毒对氟马西林反应的最小剂量为0.2 mg，1～2 mg通常足以逆转其意识障碍[3]，如果用药后2～3 min患者无反应，应考虑其他原因[3]。本文23例有反应患者氟马西林平均用量为0.50±0.26 mg，其中2例0.2 mg即清醒。8例对氟马西林1mg无反应患者中6例最后证实为非苯二氮类中毒，另2例如上所述虽服用了苯二氮类，但1例合并了脑出血，另一例为多种药物中毒患者。

　　氟马西林作用的持续时间受多种因素影响：清除半衰期、剂量及致患者中毒的BZ的清除半衰期。氟马西林的清除半衰期明显短于大部分苯二氮类[4],如患者所服BZ剂量大、持续时间长时用氟马西林清醒后可再度陷入昏迷。本文有10例患者再昏迷，除1例同时合并脑梗塞外，余9例再次予氟马西林治疗均有效，但仍有4例患者第三次昏迷，予氟马西林静注后并维持静脉点滴神志恢复后未再昏迷，提示防止再昏迷最好的方法为氟马西林维持静滴，与文献报道一致[5]，但有关经验甚少，需积累更多病例进一步深入探讨。

　　文献报道大多数患者对治疗剂量的氟马西林耐受良好。最常见的药物不良反应为激动(6.5%)、不安(4.6%)、流泪(4.2%),焦虑(4.2%)、发冷(3.3%)[5] ，大多数较轻、持续时间较短，为突然清醒的情绪反应，无需特殊处理[6]。本文31例患者均未发生上述药物不良反应及胃肠道反应。对于多种药物中毒患者，尤其是BZ合并三环类抗抑郁药（TCA）中毒者用氟马西林需谨慎，因这些患者用药后可能出现心律失常和惊厥，有些甚至死亡[7]。Weinbroum等[6]认为这些付作用与氟马西林用量过大有关，减小剂量可能避免。

　　本研究结果提示：氟马西林可安全有效地诊断及治疗苯二氮类药物中毒所致昏迷。昏迷患者如疑苯二氮类中毒氟马西林可为首选。

　　参考文献

　　1.衣淑珍.专一性苯二氮类拮抗剂─氟马西尼.中国新药杂志,1994; 3:20～22

　　2.Fantozzi R, Caramelli L, Barattini M,et al.Clinical experience with Ro15-1788(Anexate) in benzodiazepine and mixed drug overdose.Rususcitation,1988; 16: 79～82

　　3.Amrein R, hetzel W, Hartmann D,et al. Clinical pharmacology of flumazenil.Eur J Anesthesiol,1988;5(Suppl.2):65～80

　　4.Klotz U ,Kanto J. Pharmacokinetics and clinical use of flumazenil.Clin Pharmacokinet ,1988; 14: 1～12

　　5.Amrein R,Leishman B,Bentzinger C,et al.Flumazenil in benzodiazepine antagonism.Action and clinical use in intoxication and anaesthesiology.Med Toxicol ,1987;2:411～429

　　6.Weinbroum A,Rudick V,Nevo Y,et al.The use of flumazenil in the treatment of drug overdose:a clinical study of 110 patients.Crit Care Med ,1996;24:199～206

　　7.Marchant B,Wray R,leach A,et al:Flumazenil causing convulsions and ventricular tachycardial.Br Med J, 1989; 299: 860.