简介：摘要目的研究衰老基因沉默信息调节因子6(silent information regulator 6，Sirt6)敲除后对于老年小鼠大脑皮层的影响。方法构建Sirt6-flox转基因小鼠，利用Emx1-Cre工具鼠对小鼠脑组织进行特异性Sirt6基因敲除。根据基因分型，将11只野生型小鼠作为对照组(WT组)，10只Sirt6基因敲除小鼠作为条件敲除组(cKO组)。对老年小鼠的体型和体质量进行测量，HE染色比较大脑皮层厚度；EdU标记分析大脑神经再生，Western blot检测衰老相关RNA结合蛋白HuR和凋亡相关蛋白Caspase-3的表达，同时检测皮层内组蛋白乙酰化水平。结果成功构建Sirt6脑组织特异性敲除小鼠，12月龄组实验中，与WT组小鼠脑组织面积[(2.07±0.22)cm2]和皮层厚度[(970.56±80.91)μm]相比，Sirt6 cKO组脑组织面积[(1.61±0.14)cm2]和皮层厚度[(822.88±53.94)μm]均偏小，均差异有统计学意义(均P<0.05)；EdU掺入神经细胞实验显示，与WT组每100个室管膜区神经细胞中EdU掺入细胞数目[(10.29±1.93)个]相比，Sirt6 cKO组室管膜区神经细胞EdU掺入数目偏少[(4.75±1.48)个] ，且差异具有统计学意义(P<0.001)；在17月龄组实验中，与WT组体型、体质量[(35.25±4.17)g]和脑组织面积[(1.98±0.18)cm2]相比，Sirt6 cKO组小鼠体型偏小、体质量[(29.00±1.08)g]偏低且脑组织面积[(1.54±0.55)cm2]偏小，差异具有统计学意义(均P<0.05)。这两个月龄段小鼠脑皮层蛋白中Caspase-3、HuR表达降低(t＝2.95，5.38，均P<0.05)，且H3K9ac、H3K56ac的表达增高(t＝3.53，2.78，均P<0.05)，但同源基因Sirt1表达无变化(t＝1.26，P>0.05)。结论Sirt6的脑组织特异性缺失会导致老年小鼠大脑神经再生减少，衰老加剧，凋亡增加，这可能是导致其大脑皮层变薄，脑组织萎缩的原因，推测其分子机制与Sirt6敲除后乙酰化水平升高有关。